Pesquisa Prospectiva Multi-institucional de Linfócitos Multi-antígenos Expandidos Especificamente Orientados para o Tratamento de Malignidades Hematopoiéticas de Risco Muito Alto (RESOLVE)
Pesquisa multi-institucional prospectiva de Fase I de Linfócitos Multi-antígenos Expandidos Especificamente Orientados para o Tratamento de Malignidades Hematopoiéticas de Risco Muito Alto
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo de escalonamento de dose de Fase I é projetado para avaliar a segurança da administração de linfócitos T citotóxicos específicos associados a múltiplos antígenos tumorais gerados rapidamente, para receptores de HSCT (Grupo A) ou futuros receptores de HSCT (Grupo B) para o tratamento de alta risco ou neoplasias hematopoiéticas recidivantes ou refratárias. Além da segurança, este estudo também avaliará se a sobrevida livre de eventos (EFS) melhora com a administração de TAA-T seis meses após o HSCT para pacientes com LMA e SMD de alto risco (Arm C).
Pacientes com evidência de malignidades hematopoiéticas de alto risco ou recorrentes ou persistentes (por exemplo, mas não limitado a: leucemia aguda, linfoma, leucemia mielóide crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome mielodisplásica (MDS)) serão elegíveis para este estudo. Os pacientes serão inscritos em dois momentos (para diferentes indicações) em três braços (Braço A - pós HSCT, Braço B - pré HSCT e Braço C para pacientes com LMA ou SMD para prevenir recaídas pós HSCT).
Como os pacientes com malignidade persistente antes do transplante têm um prognóstico extremamente ruim, esses pacientes serão elegíveis para receber TAA-T antes e/ou após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Os pacientes do braço B receberão TAA-T autólogo após um ciclo de quimioterapia convencional em um esforço para diminuir a carga da doença antes do HSCT. Pacientes com doença persistente ou alto risco de recaída serão elegíveis para receber infusão planejada de TAA-T alogênico após HSCT (dada a probabilidade muito alta de recaída e mau resultado) no Braço A. Pacientes com AML e MDS de alto risco que se submeteram a alo -HSCT e estão em remissão hematológica serão incluídos no Grupo C.
Em todas as populações, utilizaremos nosso protocolo estabelecido para a fabricação de linfócitos T citotóxicos específicos associados a múltiplos antígenos tumorais. Células mononucleares do sangue periférico serão expostas a células apresentadoras de antígenos pulsadas com peptídeos para antígenos tumorais (PRAME, WT1, Survivina) em um ambiente de citocinas favorável à expansão/ativação de células T, induzindo a expansão seletiva de células T direcionadas para matar células tumorais. Os pacientes seriam monitorados quanto ao desenvolvimento de toxicidade. Em pacientes com doença no momento da infusão de TAA-T, a eficácia seria avaliada como um desfecho secundário usando critérios padrão. Análises investigativas exploratórias incluiriam monitoramento de citocinas e meio celular pré e pós-infusão de TAA-T e caracterização in vitro do tumor hospedeiro, produto de linfócitos do doador e produto de TAA-T.
Para pacientes do braço A (pós-HSCT): TAA-T será infundido a qualquer momento após o enxerto de neutrófilos pós-HSCT ou dia 30, o que ocorrer primeiro.
Para pacientes do braço B (pré-HSCT): TAA-T será infundido a qualquer momento > 7 dias após a terapia anterior para doença recidivante.
Para pacientes do braço C (pós-HSCT): TAA-T será infundido a qualquer momento após o enxerto de neutrófilos pós-HSCT ou dia 30, o que ocorrer primeiro no nível de dose 4 . As infusões ocorrerão nos primeiros 5 meses após o HSCT.
Cinco diferentes níveis de dosagem serão avaliados. Dois a quatro pacientes serão avaliados em cada esquema de dosagem (ver abaixo). Este protocolo foi concebido como um estudo de escalonamento de dose de fase I.
Os pacientes serão inscritos em um dos seguintes níveis de dosagem:
Nível de Dose Um: 5 x 106 células/m2 Nível de Dose Dois: 1 x 107 células/m2 Nível de Dose Três: 2 x 107 células/m2 Nível de Dose Quatro: 4 x 107 células/m2 Nível de Dose Cinco: 1 x 108 células/m2 (Aplicável APENAS a pacientes do Braço A)
Os pacientes do braço C APENAS serão inscritos em: Nível de Dose Quatro (4 x 107 células/m2)
Cada paciente receberá pelo menos uma infusão de acordo com o nível de dose registrado, onde o volume esperado de infusão é de 1 a 10 cc.
Os pacientes receberão células devido a: doença refratária anterior e/ou alto risco de recaída e/ou doença detectável no momento da infusão. Os pacientes dos grupos A e B usarão a estratégia de escalonamento de dose descrita acima. Idealmente, os pacientes não devem receber outros agentes antineoplásicos sistêmicos por pelo menos 45 dias após a infusão de TAA-T (para fins de avaliação), embora esse tratamento possa ser adicionado se considerado crítico para o cuidado do paciente pelo médico assistente e não sob IND. Os pacientes pediátricos serão inscritos somente após a conclusão da análise de segurança e é aceitável para 2 pacientes adultos nos grupos A e B. O grupo C incluirá pacientes pediátricos e adultos.
Pacientes do braço C (pós HSCT): as células T serão infundidas a qualquer momento após o enxerto de neutrófilos pós-HSCT ou dia 30, o que ocorrer primeiro, mas dentro dos primeiros 5 meses após o HSCT no nível de dose 4 (4x10e7/m2).
Se pacientes com doença ativa (definida como recidiva hematológica ou doença residual mínima positiva (MRD+) a qualquer momento após alo-HSCT para o Braço A e definida como recidiva hematológica ou MRD+ no momento da infusão de TAA-T para o Braço B e definida como MRD+ em o tempo de infusão de TAA-T para o Braço C) não têm toxicidade ≥ grau 3 que é possível, provável ou definitivamente atribuída à infusão de TAA-T e falham em progredir rapidamente com a doença que requer terapia urgente, os pacientes podem receber um TAA-T subsequente Dose de células T (infusão #2). Uma dose subsequente (infusão nº 2) também estará disponível para os pacientes com doença estável ou resposta mista, parcial ou completa (incluindo resposta completa continuada) de acordo com os critérios do International Working Group (IWG) (consulte a seção 4.2.1). na avaliação após a primeira infusão de TAA-T.
Os pacientes que receberam pelo menos 2 infusões de TAA-T são elegíveis para receber até 6 doses adicionais (infusão nº 3 a nº 8) de TAA-T em intervalos mensais, cada uma das quais consistirá no mesmo número de células da dose registrada nível. Os pacientes não poderão receber doses adicionais até que o perfil de segurança inicial seja concluído 28 dias após a segunda infusão. Notavelmente, essas doses serão idênticas à dose tratada para este paciente (ou seja, sem escalonamento de dose subseqüente). Os pacientes receberiam então doses adicionais a partir de mais de 28 dias a partir da segunda infusão e seriam tratados com o mesmo nível de dose que receberam anteriormente.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 1
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Fahmida Hoq, MBBS, MS
- Número de telefone: 202-476-3634
- E-mail: fhoq@childrensnational.org
Locais de estudo
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, Estados Unidos, 20010
- Recrutamento
- Childrens National Medical Center
-
Contato:
- Keri Toner, MD
- Número de telefone: 202-476-7538
- E-mail: KToner@childrensnational.org
-
Investigador principal:
- Keri Toner, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Estados Unidos, 21287
- Recrutamento
- Tania Jain, MD
-
Investigador principal:
- Tania Jain, MD
-
Contato:
- Tania Jain, MD
- E-mail: tjain2@jhmi.edu
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Aquisição do destinatário Critérios de inclusão:
- De 6 meses a 80 anos
- Recebeu transplante de células-tronco hematopoiéticas hematopoiéticas mieloablativas ou não mieloablativas prévias ou antecipadas
Pacientes (Grupo A) que foram submetidos a alo-HSCT com alto risco ou recidiva ou doença residual/recorrente (ver abaixo) OU pacientes (Grupo B) com alto risco ou doença recidivante/refratária (> 2 regimes com medula superior a M1 ou persistente HD) com alo-HSCT antecipado:
- Leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia de linhagem ambígua ou linfoma, leucemia mielóide crônica (CML), CMML, MDS:
- Evidência de leucemia ativa ou doença de linfoma por citometria de fluxo, morfologia ou avaliação citogenética na medula ou em locais extramedulares.
- Linfoma de Hodgkin que falhou ou é intolerante ao Brentuximabe, Linfoma Não-Hodgkin (NHL), incluindo Linfoma de Zona Cinzenta, Linfoma Anaplásico de Grandes Células (ALCL) e Linfoma de Células do Manto:
- Evidência de linfoma por morfologia, tomografia por emissão de pósitrons (PET)/tomografia computadorizada (TC) captada em um local de doença anterior na ausência de outras etiologias.
- ARM C inclui apenas pacientes com LMA e SMD de alto risco que receberam um alo-HSCT e não tiveram recidiva hematológica da doença.
- Pontuação de Karnofsky/Lansky de ≥ 50
- Concordar em usar medidas contraceptivas durante a participação no protocolo do estudo (quando apropriado para a idade)
- Paciente ou pai/responsável capaz de fornecer consentimento informado.
- Quimerismo de células T > 94% se coletado de receptor de alo-HSCT (realizado nos últimos 6 meses)
- Se o produto for obtido do receptor no cenário autólogo (Braço B), a contagem absoluta de linfócitos deve ser maior ou igual a 600 para aquisição. Observação: se um paciente já foi submetido a um HSCT alogênico, NÃO é permitido gerar TAA-T a partir do sangue do paciente coletado após o HSCT no braço A ou C
Critérios de Exclusão de Aquisição do Destinatário:
- Pacientes com infecções não controladas
- Evidência atual de DECH > grau 2 ou síndrome de bronquiolite obliterante, DECH esclerótica ou serosite Gravidez ou lactação (mulher em idade fértil) Receptor Critérios de inclusão para administração inicial de TAA-T e infusões subsequentes
Pacientes (Grupo A) que foram submetidos a alo-HSCT com alto risco ou recidiva ou doença residual/recorrente (ver abaixo) OU pacientes (Grupo B) com alto risco ou doença recidivante/refratária (> 2 regimes com medula superior a M1 ou persistente HD) com alo-HSCT antecipado:
o Leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia ou linfoma de linhagem ambígua, leucemia mielóide crônica (CML), CMML, MDS: evidência de leucemia ativa ou linfoma por citometria de fluxo, morfologia ou avaliação citogenética dentro do medula ou locais extramedulares.
o Linfoma de Hodgkin que falhou ou é intolerante a Brentuximab, LNH incluindo linfoma de zona cinzenta, ALCL e linfoma de células do manto: Evidência de linfoma por morfologia, captação de PET/CT em um local de doença anterior na ausência de outras etiologias.
o ARM C inclui apenas pacientes com AML e MDS de alto risco que receberam um alo-HSCT e não tiveram recidiva hematológica da doença.
- Esteróides com menos de 0,5 mg/kg/dia de prednisona ou equivalente.
- Pontuação de Karnofsky/Lansky ≥ 50.
- Bilirrubina < 2,5 mg/dL, AST/ALT <5x o limite superior do normal, Creatinina sérica < 1,0 ou 2x o limite superior do normal (o que for maior).
- Oximetria de pulso > 90% em ar ambiente.
- Contagem absoluta de neutrófilos > 250/µL (pode ser suportada com fator estimulante de colônias de granulócitos (GCSF)).
- Concordar em usar medidas contraceptivas durante a participação no protocolo do estudo (quando apropriado para a idade).
- Paciente ou pai/responsável capaz de fornecer consentimento informado.
- FEVE > 50% ou LVSF > 27% (realizado nos últimos 6 meses) se história de TCE >500 cGy para os braços A e B.
- Quimerismo total > 50%; ou se as células cancerígenas impedirem isso, quimerismo de células T do doador > 50% (realizado nos últimos 6 meses).
Critérios de exclusão de destinatários para infusões iniciais e subsequentes de TAA-T
- Pacientes que receberam ATG, Campath ou outros anticorpos monoclonais imunossupressores de células T dentro de 28 dias antes da infusão de TAA-T.
- Nenhuma terapia experimental (sob IND, não extensivamente estudada no contexto clínico atual) dentro de 28 dias antes da infusão de TAA-T.
Para receptores alogênicos de HSCT, os inibidores de PD-1 ou outros agentes ativadores de células T serão excluídos. Para o Braço B, se o paciente tolerou esses agentes sem autoimunidade, eles podem continuar com a infusão de TAA-T.
- Infecções descontroladas
- Síndrome de bronquiolite obliterante ativa, DECH esclerótica ou serosite
- Evidência atual de GVHD > grau 2 para os grupos A e B; GVHD ativo de qualquer grau é exclusão para pacientes do braço C.
- Gravidez ou lactação (mulher com potencial para engravidar)
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Linfócitos de antígeno associados ao tumor (TAA-T)
O TAA-T será infundido a qualquer momento após o enxerto de neutrófilos após o HSCT ou o dia 30, o que ocorrer primeiro. Todas as infusões serão dentro de 5 meses após o HSCT. Os pacientes receberão uma dose de célula TAA-T de 4 x 107 células/m2. |
O TAA-T pode ser gerado a partir de doadores ou receptores e será testado quanto à especificidade para 3 antígenos tumorais comumente encontrados em malignidades hematológicas (WT1, PRAME e SURVIVIN,).
O objetivo dessa infusão de células será iniciar uma resposta imune à leucemia ou linfoma residual que inclua múltiplos antígenos e possa impedir a evasão do tumor (através da diminuição da expressão de um único antígeno).
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Segurança do Produto Investigacional (TAA-T)
Prazo: 45 dias
|
GVAR GVHD AGUTO II-IV dentro de 45 dias após a última dose de TAA-T
|
45 dias
|
|
Segurança das células TAA-T
Prazo: 45 dias
|
Graus 3-5 eventos adversos relacionados à infusão dentro de 45 dias após a última dose de TAA-T
|
45 dias
|
|
Segurança de TAA-Ts
Prazo: 45 dias
|
Eventos adversos atribuíveis não-hematológicos 4-5 notas dentro de 45 dias após a dose de TAA-T e que não se devam à infecção pré-existente ou à malignidade original ou às comorbidades pré-existentes, conforme definido pelo National Cancer Institute (NCI) Communology Criteria para eventos adversos (CTCAE), versão 5.0
|
45 dias
|
|
Sobrevivência livre de eventos
Prazo: Doze meses após o HSCT
|
Para determinar se a sobrevivência livre de eventos (EFS) aos doze meses após o HSCT é melhorada com a administração TAA-T para AML e MDS (ARM C).
|
Doze meses após o HSCT
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Linfócitos de antígeno associados ao tumor (TAA-T) Respostas
Prazo: 2 anos
|
Para determinar o número de pacientes que respondem a linfócitos citotóxicos específicos associados a vários antígenos (TAA-T) para tratamento para alto risco ou neoplasias hematopoiéticas refratárias ou refratárias ou refratárias, conforme definido por aqueles que mantêm ou atingem a PR, PR, Sr. SD após a infusão de TAA-T e, se isso foi associado a Vivo Persnce.
|
2 anos
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
A incidência e gravidade da DECH aguda e/ou crônica
Prazo: 2 anos
|
Determinar a incidência e gravidade da DECH aguda e/ou crônica em pacientes tratados com TAA-T e comparar com controles históricos
|
2 anos
|
|
Sobrevivência gratuita e geral do evento
Prazo: 1 ano
|
Sobrevivência gratuita e geral do evento em 1 ano para pacientes inscritos em Baixo do ARM C.
|
1 ano
|
|
Caracterize a citocina e o meio celular de linfócitos pré e pós-infusão de taa-t
Prazo: 2 anos
|
Caracterizar o ambiente celular de citocinas e linfócitos pré e pós-infusão de taat in vivo.
|
2 anos
|
|
Compare a especificidade com os antígenos tumorais antes e depois da infusão de TAA-T
Prazo: 2 anos
|
Caracterizar o TAA-T gerado antes da infusão em termos de especificidade aos antígenos tumorais e compare isso com os antígenos tumorais presentes nas amostras de pacientes, avaliando a atividade in vitro de TAA-T.
|
2 anos
|
|
Avaliar a incidência de complicações pós-transplante após a infusão de TAA-T.
Prazo: 45 dias
|
Avaliar a incidência de outras complicações pós-transplante, como enxerto, síndrome obstrutiva sinusoidal, neutropenia e infecções significativas durante o período de monitoramento após a infusão celular.
|
45 dias
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- Pro00005533
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
produto fabricado e exportado dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .