Межведомственное проспективное исследование расширенных мультиантигенных специфически ориентированных лимфоцитов для лечения гематопоэтических злокачественных новообразований ОЧЕНЬ высокого риска (RESOLVE)

Это исследование фазы I с повышением дозы предназначено для оценки безопасности введения быстро генерируемых опухолевых мультиантиген-ассоциированных цитотоксических Т-лимфоцитов реципиентам ТГСК (группа А) или будущим реципиентам ТГСК (группа В) для лечения высокого риск рецидива или рефрактерных гемопоэтических злокачественных новообразований. Помимо безопасности, в этом исследовании также будет оцениваться, улучшается ли бессобытийная выживаемость (БСВ) при введении ТАА-Т через шесть месяцев после ТГСК у пациентов с высоким риском ОМЛ и МДС (группа C).

Пациенты с признаками высокого риска или рецидивами или персистирующими злокачественными новообразованиями кроветворной системы (например, но не ограничиваясь: острый лейкоз, лимфома, хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ), хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), миелодиспластический синдром (МДС)) будут иметь право на эта учеба. Пациентов будут регистрировать в двух временных точках (по разным показаниям) в трех группах (Группа A - после ТГСК, Группа B - до ТГСК и Группа C для пациентов с ОМЛ или МДС для предотвращения рецидива после ТГСК).

Поскольку пациенты с персистирующим злокачественным новообразованием до трансплантации имеют чрезвычайно плохой прогноз, эти пациенты будут иметь право на получение ТАА-Т до и/или после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Пациенты группы B будут получать аутологичный TAA-T после цикла обычной химиотерапии, чтобы уменьшить бремя болезни перед ТГСК. Пациенты с персистирующим заболеванием или высоким риском рецидива будут иметь право на получение плановой инфузии аллогенного ТАА-Т после ТГСК (учитывая очень высокую вероятность рецидива и плохой результат) в группе А. Пациенты с высоким риском ОМЛ и МДС, перенесшие алло -HSCT и находятся в гематологической ремиссии, будут зачислены в группу C.

Во всех популяциях мы будем использовать наш установленный протокол для производства специфических цитотоксических Т-лимфоцитов, ассоциированных с опухолевым мультиантигеном. Мононуклеарные клетки периферической крови будут подвергаться воздействию антигенпрезентирующих клеток, обработанных пептидами опухолевых антигенов (PRAME, WT1, Survivin) в цитокиновой среде, благоприятной для экспансии/активации Т-клеток, вызывая селективную экспансию Т-клеток, нацеленных на уничтожение опухолевых клеток. Пациенты будут находиться под наблюдением на предмет развития токсичности. У пациентов с заболеванием во время инфузии TAA-T эффективность будет оцениваться как вторичная конечная точка с использованием стандартных критериев. Исследовательский анализ будет включать мониторинг цитокинов и клеточной среды до и после инфузии ТАА-Т, а также характеристику опухоли-хозяина in vitro, продукта донорских лимфоцитов и продукта ТАА-Т.

Для пациентов группы А (после ТГСК): TAA-T будет вводиться в любое время после приживления нейтрофилов после ТГСК или на 30-й день, в зависимости от того, что наступит раньше.

Для пациентов группы B (до ТГСК): TAA-T будет вводиться в любое время > 7 дней после предыдущей терапии рецидива заболевания.

Для пациентов группы C (после ТГСК): TAA-T будет вводиться в любое время после приживления нейтрофилов после ТГСК или на 30-й день, в зависимости от того, что наступит раньше при уровне дозы 4. Инфузии будут проводиться в течение первых 5 месяцев после ТГСК.

Будут оценены пять различных уровней дозирования. При каждом режиме дозирования будут оцениваться от двух до четырех пациентов (см. ниже). Этот протокол разработан как исследование I фазы с повышением дозы.

Пациенты будут зарегистрированы для одного из следующих уровней дозирования:

Уровень дозы 1: 5 x 106 клеток/м2 Уровень дозы 2: 1 x 107 клеток/м2 Уровень дозы 3: 2 x 107 клеток/м2 Уровень дозы 4: 4 x 107 клеток/м2 Уровень дозы 5: 1 x 108 клеток/м2 (ТОЛЬКО для пациентов группы А)

Пациенты группы C будут зачислены ТОЛЬКО на: Уровень дозы 4 (4 x 107 клеток/м2)

Каждый пациент получит как минимум одну инфузию в соответствии с зарегистрированным уровнем дозы, при этом ожидаемый объем инфузии составляет от 1 до 10 мл.

Пациенты будут получать клетки либо из-за предшествующего рефрактерного заболевания и/или высокого риска рецидива и/или обнаруживаемого заболевания во время инфузии. Пациенты групп A и B будут использовать описанную выше стратегию повышения дозы. В идеале пациенты не должны получать другие системные противоопухолевые препараты в течение по крайней мере 45 дней после инфузии ТАА-Т (в целях оценки), хотя такое лечение может быть добавлено, если лечащий врач сочтет его критически важным для ухода за пациентом, а не в рамках IND. Педиатрические пациенты будут включены в исследование только после завершения анализа безопасности, что приемлемо для 2 взрослых пациентов в группах A и B. Группа C будет включать педиатрических и взрослых пациентов.

Пациенты группы C (после ТГСК): Т-клетки будут переливаться в любое время после приживления нейтрофилов после ТГСК или на 30-й день, в зависимости от того, что наступит раньше, но в течение первых 5 месяцев после ТГСК на уровне дозы 4 (4x10e7/м2).

Если пациенты с активным заболеванием (определяемым как гематологический рецидив или положительный результат минимальной остаточной болезни (МОБ+) в любое время после алло-ТГСК для группы А и определяемым как гематологический рецидив или МОБ+ во время инфузии ТАА-Т для группы В и определяемым как МОБ+ в время инфузии TAA-T для группы C) не имеют токсичности ≥ 3 степени, которая возможно, вероятно или определенно связана с инфузией TAA-T, и не имеют быстрого прогрессирования заболевания, требующего неотложной терапии, пациенты могут получить последующую ТАА- Доза Т-клеток (настой № 2). Последующая доза (инфузия № 2) также будет доступна для пациентов со стабильным заболеванием или смешанным, частичным или полным ответом (включая постоянный полный ответ) в соответствии с критериями Международной рабочей группы (IWG) (см. раздел 4.2.1). при оценке после первой инфузии ТАА-Т.

Пациенты, которые получили по крайней мере 2 инфузии TAA-T, имеют право на получение до 6 дополнительных доз (инфузии № 3–8) TAA-T с месячными интервалами, каждая из которых будет состоять из того же количества клеток, что и их зарегистрированная доза. уровень. Пациенты не смогут получать дополнительные дозы до тех пор, пока первоначальный профиль безопасности не будет завершен через 28 дней после второй инфузии. Примечательно, что эти дозы будут идентичны лечебной дозе для этого пациента (т.е. без последующего повышения дозы). Затем пациенты будут получать дополнительные дозы, начиная более чем через 28 дней после второй инфузии, и будут получать лечение на том же уровне дозы, что и ранее.