Multi-institusjonell prospektiv forskning av ekspanderte multi-antigen spesifikt orienterte lymfocytter for behandling av svært høyrisiko hematopoietiske maligniteter (RESOLVE)

Denne fase I dose-eskaleringsstudien er designet for å evaluere sikkerheten ved å administrere raskt genererte tumor-multi-antigen-assosierte spesifikke cytotoksiske T-lymfocytter, til HSCT-mottakere (arm A) eller fremtidige HSCT-mottakere (arm B) for behandling av høy- risiko eller residiverende eller refraktære hematopoietiske maligniteter. I tillegg til sikkerhet, vil denne studien også evaluere om hendelsesfri overlevelse (EFS) er forbedret med TAA-T administrering seks måneder etter HSCT for pasienter med høy risiko for AML og MDS (arm C).

Pasienter med tegn på høyrisiko eller residiverende eller vedvarende hematopoietiske maligniteter (for eksempel, men ikke begrenset til: akutt leukemi, lymfom, kronisk myeloisk leukemi (KML), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), myelodysplastisk syndrom (MDS)) vil være kvalifisert for denne studien. Pasienter vil bli registrert på to tidspunkter (for ulike indikasjoner) i tre armer (arm A - post HSCT, Arm B-pre HSCT og Arm C for pasienter med AML eller MDS for å forhindre tilbakefall etter HSCT).

Fordi pasienter med vedvarende malignitet før transplantasjon har en ekstremt dårlig prognose, vil disse pasientene være kvalifisert til å motta TAA-T før og/eller etter allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT). Arm B-pasienter vil motta autolog TAA-T etter en syklus med konvensjonell kjemoterapi i et forsøk på å redusere sykdomsbyrden før HSCT. Pasienter med vedvarende sykdom eller høy risiko for tilbakefall vil være kvalifisert til å motta planlagt infusjon av allogen TAA-T etter HSCT (gitt den svært høye sannsynligheten for tilbakefall og dårlig utfall) på arm A. Pasienter med høy risiko for AML og MDS som har gjennomgått allo -HSCT og er i en hematologisk remisjon vil registrere seg under arm C.

I alle populasjoner vil vi bruke vår etablerte protokoll for fremstilling av tumor-multi-antigen-assosierte spesifikke cytotoksiske T-lymfocytter. Mononukleære celler fra perifert blod vil bli eksponert for antigenpresenterende celler pulsert med peptider til tumorantigener (PRAME, WT1, Survivin) i et cytokinmiljø som er gunstig for ekspansjon/aktivering av T-celler, og induserer selektiv ekspansjon av T-celler målrettet mot å drepe tumorceller. Pasienter vil bli overvåket for utvikling av toksisitet. Hos pasienter med sykdom på tidspunktet for TAA-T-infusjon, vil effekten bli evaluert som et sekundært endepunkt ved å bruke standardkriterier. Utforskende undersøkelsesanalyser vil inkludere overvåking av cytokin og cellulært miljø pre- og post-TAA-T-infusjon og in vitro karakterisering av vertssvulsten, donorlymfocyttproduktet og TAA-T-produktet.

For arm A-pasienter (post-HSCT): TAA-T vil bli infundert når som helst etter nøytrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, avhengig av hva som kommer først.

For arm B-pasienter (pre-HSCT): TAA-T vil bli infundert når som helst > 7 dager etter tidligere behandling for residiverende sykdom.

For arm C-pasienter (post-HSCT): TAA-T vil bli infundert når som helst etter nøytrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, avhengig av hva som kommer først ved dosenivå 4. Infusjoner vil skje innen de første 5 månedene etter HSCT.

Fem ulike doseringsnivåer vil bli evaluert. To til fire pasienter vil bli evaluert på hver doseringsplan (se nedenfor). Denne protokollen er utformet som en fase I dose-eskaleringsstudie.

Pasienter vil bli registrert til ett av følgende doseringsnivåer:

Dosenivå én: 5 x 106 celler/m2 Dosenivå to: 1 x 107 celler/m2 Dosenivå tre: 2 x 107 celler/m2 Dosenivå fire: 4 x 107 celler/m2 Dosenivå fem: 1 x 108 celler/m2 (Gjelder KUN Arm A-pasienter)

Arm C-pasienter vil KUN bli registrert på: Dosenivå fire (4 x 107 celler/m2)

Hver pasient vil motta minst én infusjon i henhold til det registrerte dosenivået, der forventet infusjonsvolum er 1 til 10 cc.

Pasienter vil motta celler enten på grunn av: tidligere refraktær sykdom og/eller høy risiko for tilbakefall og/eller påvisbar sykdom ved infusjonstidspunktet. Arm A- og Arm B-pasienter vil bruke doseeskaleringsstrategien beskrevet ovenfor. Ideelt sett bør pasienter ikke få andre systemiske antineoplastiske midler i minst 45 dager etter infusjon av TAA-T (for evalueringsformål), selv om slik behandling kan legges til hvis den anses som kritisk for pasientbehandlingen av den behandlende legen og ikke under IND. Pediatriske pasienter vil bli registrert først etter at sikkerhetsanalysen er fullført og er akseptabelt for 2 voksne pasienter i arm A og B. Arm C vil inkludere pediatriske og voksne pasienter.

Arm C-pasienter (post HSCT): T-celler vil bli infundert når som helst etter nøytrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, avhengig av hva som kommer først, men innen de første 5 månedene etter HSCT på dosenivå 4 (4x10e7/m2).

Hvis pasienter med aktiv sykdom (definert som hematologisk tilbakefall eller minimal gjenværende sykdom positiv (MRD+) når som helst etter allo-HSCT for arm A og definert som hematologisk tilbakefall eller MRD+ på tidspunktet for TAA-T infusjon for arm B og definert som MRD+ kl. tidspunktet for TAA-T-infusjon for arm C) ikke har ≥ grad 3 toksisitet som muligens, sannsynligvis eller definitivt tilskrives TAA-T-infusjon og ikke utvikler seg raskt med sykdom som krever akutt behandling, kan pasienter få en påfølgende TAA- T-celledose (infusjon #2). En påfølgende dose (infusjon #2) vil også være tilgjengelig for de pasientene som har stabil sykdom eller en blandet, delvis eller fullstendig respons (inkludert fortsatt fullstendig respons) i henhold til International Working Group (IWG) kriterier (se avsnitt 4.2.1) ved evalueringen etter den første TAA-T-infusjonen.

Pasienter som har mottatt minst 2 infusjoner av TAA-T er kvalifisert til å motta opptil 6 ekstra doser (infusjon #3 til #8) av TAA-T med månedlige intervaller som hver vil bestå av samme cellenummer som den registrerte dosen nivå. Pasienter vil ikke kunne motta ytterligere doser før den innledende sikkerhetsprofilen er fullført 28 dager etter den andre infusjonen. Spesielt vil disse dosene være identiske med den behandlede dosen for denne pasienten (dvs. ingen påfølgende doseeskalering). Pasienter vil da motta tilleggsdoser som starter mer enn 28 dager etter andre infusjon og behandles med samme dosenivå som han/hun tidligere har fått.