Multi-institutionel prospektiv forskning af ekspanderede multi-antigen specifikt orienterede lymfocytter til behandling af hæmatopoietiske maligniteter med meget høj risiko (RESOLVE)

Dette fase I dosis-eskaleringsforsøg er designet til at evaluere sikkerheden ved at administrere hurtigt genererede tumor multi-antigen-associerede specifikke cytotoksiske T-lymfocytter til HSCT-recipienter (arm A) eller fremtidige HSCT-recipienter (arm B) til behandling af høj- risiko eller tilbagefald eller refraktære hæmatopoietiske maligniteter. Ud over sikkerhed vil denne undersøgelse også evaluere, om hændelsesfri overlevelse (EFS) er forbedret med TAA-T-administration seks måneder efter HSCT for patienter med højrisiko AML og MDS (arm C).

Patienter med tegn på højrisiko eller recidiverende eller vedvarende hæmatopoietiske maligniteter (for eksempel, men ikke begrænset til: akut leukæmi, lymfom, kronisk myeloid leukæmi (CML), kronisk myelomonocytisk leukæmi (CMML), myelodysplastisk syndrom (MDS)) vil være berettiget til dette studie. Patienter vil blive indskrevet på to tidspunkter (for forskellige indikationer) i tre arme (arm A - efter HSCT, arm B- før HSCT og arm C for patienter med AML eller MDS for at forhindre tilbagefald efter HSCT).

Fordi patienter med vedvarende malignitet før transplantation har en ekstremt dårlig prognose, vil disse patienter være berettiget til at modtage TAA-T før og/eller efter allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT). Arm B-patienter vil modtage autolog TAA-T efter en cyklus med konventionel kemoterapi i et forsøg på at mindske sygdomsbyrden før HSCT. Patienter med vedvarende sygdom eller høj risiko for tilbagefald vil være berettiget til at modtage planlagt infusion af allogen TAA-T efter HSCT (i betragtning af den meget høje sandsynlighed for tilbagefald og dårligt resultat) på arm A. Patienter med høj risiko for AML og MDS, som har gennemgået allo -HSCT og er i en hæmatologisk remission vil tilmeldes under arm C.

I alle populationer vil vi bruge vores etablerede protokol til fremstilling af tumor multi-antigen-associerede specifikke cytotoksiske T-lymfocytter. Mononukleære celler fra perifert blod vil blive udsat for antigenpræsenterende celler pulseret med peptider til tumorantigener (PRAME, WT1, Survivin) i et cytokinmiljø, der er gunstigt for T-celleudvidelse/aktivering, hvilket inducerer selektiv ekspansion af T-celler målrettet mod at dræbe tumorceller. Patienter vil blive overvåget for udvikling af toksicitet. Hos patienter med sygdom på tidspunktet for TAA-T-infusion vil effektiviteten blive evalueret som et sekundært effektmål ved brug af standardkriterier. Eksplorative undersøgelsesanalyser vil omfatte overvågning af cytokin og cellulært miljø præ- og post-TAA-T-infusion og in vitro karakterisering af værttumoren, donorlymfocytproduktet og TAA-T-produktet.

For arm A-patienter (post-HSCT): TAA-T vil blive infunderet når som helst efter neutrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, alt efter hvad der kommer først.

For arm B-patienter (præ-HSCT): TAA-T vil blive infunderet når som helst > 7 dage efter tidligere behandling for recidiverende sygdom.

For arm C-patienter (post-HSCT): TAA-T vil blive infunderet når som helst efter neutrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, alt efter hvad der kommer først ved dosisniveau 4. Infusioner vil være inden for de første 5 måneder efter HSCT.

Fem forskellige doseringsniveauer vil blive evalueret. To til fire patienter vil blive evalueret på hver doseringsplan (se nedenfor). Denne protokol er designet som en fase I dosis-eskaleringsundersøgelse.

Patienter vil blive indskrevet til et af følgende doseringsniveauer:

Dosisniveau 1: 5 x 106 celler/m2 Dosisniveau 2: 1 x 107 celler/m2 Dosisniveau 3: 2 x 107 celler/m2 Dosisniveau 4: 4 x 107 celler/m2 Dosisniveau 5: 1 x 108 celler/m2 (Gælder KUN for arm A-patienter)

Arm C-patienter vil KUN blive tilmeldt: Dosisniveau 4 (4 x 107 celler/m2)

Hver patient vil modtage mindst én infusion i henhold til det tilmeldte dosisniveau, hvor det forventede infusionsvolumen er 1 til 10 cc.

Patienter vil modtage celler enten på grund af: tidligere refraktær sygdom og/eller høj risiko for tilbagefald og/eller påviselig sygdom på infusionstidspunktet. Arm A- og Arm B-patienter vil bruge dosiseskaleringsstrategien beskrevet ovenfor. Ideelt set bør patienter ikke modtage andre systemiske antineoplastiske midler i mindst 45 dage efter infusion af TAA-T (med henblik på evaluering), selvom en sådan behandling kan tilføjes, hvis den vurderes at være kritisk for patientbehandlingen af ​​den behandlende læge og ikke under IND. Pædiatriske patienter vil først blive indskrevet, efter at sikkerhedsanalysen er afsluttet og er acceptabel for 2 voksne patienter i arm A og B. Arm C vil inkludere pædiatriske og voksne patienter.

Arm C-patienter (post HSCT): T-celler vil blive infunderet når som helst efter neutrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, alt efter hvad der kommer først, men inden for de første 5 måneder efter HSCT på dosisniveau 4 (4x10e7/m2).

Hvis patienter med aktiv sygdom (defineret som hæmatologisk tilbagefald eller minimal residualsygdom positive (MRD+) på et hvilket som helst tidspunkt efter allo-HSCT for arm A og defineret som hæmatologisk tilbagefald eller MRD+ på tidspunktet for TAA-T-infusion for arm B og defineret som MRD+ kl. tidspunktet for TAA-T-infusion for arm C) ikke har ≥ grad 3-toksicitet, der muligvis, sandsynligvis eller definitivt tilskrives TAA-T-infusion og ikke udvikler sig hurtigt med sygdom, der kræver akut behandling, kan patienter modtage en efterfølgende TAA- T-celledosis (infusion #2). En efterfølgende dosis (infusion #2) vil også være tilgængelig for de patienter, som har stabil sygdom eller en blandet, delvis eller fuldstændig respons (inklusive fortsat fuldstændig respons) i henhold til kriterierne for International Working Group (IWG) (se afsnit 4.2.1). ved evalueringen efter den første TAA-T infusion.

Patienter, der har modtaget mindst 2 infusioner af TAA-T, er berettiget til at modtage op til 6 yderligere doser (infusion #3 til #8) af TAA-T med månedlige intervaller, som hver vil bestå af det samme cellenummer som deres tilmeldte dosis niveau. Patienter vil ikke være i stand til at modtage yderligere doser, før den indledende sikkerhedsprofil er afsluttet 28 dage efter den anden infusion. Navnlig vil disse doser være identiske med den behandlede dosis for denne patient (dvs. ingen efterfølgende dosiseskalering). Patienter vil derefter modtage yderligere doser, der starter mere end 28 dage efter anden infusion og blive behandlet på samme dosisniveau, som han/hun tidligere har modtaget.