扩增的多抗原特异性定向淋巴细胞治疗极高危造血系统恶性肿瘤的多机构前瞻性研究 (RESOLVE)
扩展多抗原特异性定向淋巴细胞治疗极高危造血系统恶性肿瘤的多机构前瞻性 I 期研究
研究概览
详细说明
该 I 期剂量递增试验旨在评估对 HSCT 接受者（A 组）或未来的 HSCT 接受者（B 组）施用快速产生的肿瘤多抗原相关特异性细胞毒性 T 淋巴细胞治疗高-风险或复发或难治性造血系统恶性肿瘤。 除安全性外，本研究还将评估高风险 AML 和 MDS 患者在 HSCT 后六个月给予 TAA-T 是否改善无事件生存期 (EFS)（C 组）。
具有高风险或复发或持续性造血系统恶性肿瘤（例如但不限于：急性白血病、淋巴瘤、慢性粒细胞白血病 (CML)、慢性粒单核细胞白血病 (CMML)、骨髓增生异常综合征 (MDS)）证据的患者将有资格这项研究。 患者将在两个时间点（针对不同的适应症）被纳入三个组（A 组 - HSCT 后，B 组 - HSCT 前和 C 组用于 AML 或 MDS 患者以防止 HSCT 后复发）。
由于移植前患有持续性恶性肿瘤的患者预后极差，因此这些患者将有资格在异基因造血干细胞移植 (HSCT) 之前和/或之后接受 TAA-T。 B 组患者将在常规化疗周期后接受自体 TAA-T，以努力减少 HSCT 前的疾病负担。 患有持续性疾病或高复发风险的患者将有资格在 A 组的 HSCT 后接受计划的同种异体 TAA-T 输注（鉴于复发的可能性非常高且结果不佳）。患有高风险 AML 和 MDS 的患者接受了 allo -HSCT 且处于血液学缓解期的患者将在 Arm C 下入组。
在所有人群中，我们将利用我们已建立的方案来制造肿瘤多抗原相关的特异性细胞毒性 T 淋巴细胞。 在有利于 T 细胞扩增/激活的细胞因子环境中，外周血单核细胞将暴露于用针对肿瘤抗原（PRAME、WT1、生存素）的肽脉冲的抗原呈递细胞，从而诱导靶向杀死肿瘤细胞的 T 细胞的选择性扩增。 将监测患者的毒性发展。 在输注 TAA-T 时患有疾病的患者中，将使用标准标准将疗效作为次要终点进行评估。 探索性研究分析将包括监测 TAA-T 输注前后的细胞因子和细胞环境，以及宿主肿瘤、供体淋巴细胞产物和 TAA-T 产物的体外表征。
对于 A 组患者（HSCT 后）：TAA-T 将在 HSCT 后中性粒细胞植入后或第 30 天（以先到者为准）的任何时间输注。
对于 B 组患者（HSCT 前）：TAA-T 将在先前治疗复发疾病后 > 7 天的任何时间输注。
对于 C 组患者（HSCT 后）：TAA-T 将在 HSCT 后中性粒细胞植入后或第 30 天的任何时间输注，以剂量水平 4 中先到者为准。 输注将在 HSCT 后的前 5 个月内进行。
将评估五个不同的剂量水平。 每个给药方案将评估两到四名患者（见下文）。 该方案被设计为 I 期剂量递增研究。
患者将被纳入以下剂量水平之一：
剂量水平一：5 x 106 细胞/m2 剂量水平二：1 x 107 细胞/m2 剂量水平三：2 x 107 细胞/m2 剂量水平四：4 x 107 细胞/m2 剂量水平五：1 x 108 细胞/m2 （仅适用于 A 组患者）
C 组患者将仅在： 剂量水平四（4 x 107 个细胞/平方米）中入组
根据登记的剂量水平，每位患者将至少接受一次输液，其中预期输液量为 1 至 10 cc。
患者将因以下原因接受细胞：先前的难治性疾病和/或复发的高风险和/或输注时可检测到的疾病。 A 组和 B 组患者将使用上述剂量递增策略。 理想情况下，患者在输注 TAA-T 后至少 45 天内不应接受其他全身性抗肿瘤药物（出于评估目的），但如果主治医师认为对患者护理至关重要且不在 IND 下，则可以添加此类治疗。 只有在安全性分析完成并且 A 组和 B 组中有 2 名成年患者可接受后，才会招募儿科患者。C 组将招募儿科和成人患者。
C 组患者（HSCT 后）：在 HSCT 后中性粒细胞植入后或第 30 天（以先到者为准）后的任何时间输注 T 细胞，但在 HSCT 后的前 5 个月内以剂量水平 4 (4x10e7/m2) 输注。
如果患有活动性疾病的患者（定义为 A 组同种异体造血干细胞移植后任何时间的血液学复发或微小残留病阳性 (MRD+)，并且在 B 组的 TAA-T 输注时定义为血液学复发或 MRD+，并且定义为 MRD+ C 组的 TAA-T 输注时间）没有 ≥ 3 级毒性可能、很可能或肯定归因于 TAA-T 输注，并且不能随着需要紧急治疗的疾病迅速进展，患者可能会接受后续的 TAA- T 细胞剂量（输注 #2）。 根据国际工作组 (IWG) 标准（参见第 4.2.1 节），疾病稳定或混合、部分或完全反应（包括持续完全反应）的患者也可以使用后续剂量（输液 #2）在第一次 TAA-T 输注后的评估中。
接受至少 2 次 TAA-T 输注的患者有资格每月接受最多 6 次 TAA-T 额外剂量（输注 #3 至 #8），每一次都包含与登记剂量相同的细胞数等级。 在第二次输注后 28 天完成初始安全性概况之前，患者将无法接受额外剂量。 值得注意的是，这些剂量将与该患者的治疗剂量相同（即 没有随后的剂量递增）。 然后，患者将从第二次输注起超过 28 天开始接受额外剂量，并接受与他/她之前接受的相同剂量水平的治疗。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Fahmida Hoq, MBBS, MS
- 电话号码：202-476-3634
- 邮箱：fhoq@childrensnational.org
学习地点
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District of Columbia
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Washington D.C.、District of Columbia、美国、20010
- 招聘中
- Childrens National Medical Center
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接触：
- Keri Toner, MD
- 电话号码：202-476-7538
- 邮箱：KToner@childrensnational.org
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首席研究员：
- Keri Toner, MD
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Maryland
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Baltimore、Maryland、美国、21287
- 招聘中
- Tania Jain, MD
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首席研究员：
- Tania Jain, MD
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接触：
- Tania Jain, MD
- 邮箱：tjain2@jhmi.edu
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
收件人采购纳入标准：
- 6个月至80岁
- 之前或预期接受过清髓性或非清髓性同种异体造血干细胞移植
接受高风险或复发或残留/复发疾病（见下文）的同种异体造血干细胞移植的患者（A 组）或具有高风险或复发/难治性疾病的患者（B 组）（> 2 个方案，骨髓大于 M1 或持续存在HD）与预期的同种异体造血干细胞移植：
- 急性淋巴细胞白血病 (ALL)、急性髓性白血病 (AML)、谱系不明确的白血病或淋巴瘤、慢性粒细胞白血病 (CML)、CMML、MDS：
- 通过流式细胞术、形态学或骨髓或髓外部位的细胞遗传学评估发现活动性白血病或淋巴瘤疾病的证据。
- 布伦妥昔单抗失败或不耐受的霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，包括灰区淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤 (ALCL) 和套细胞淋巴瘤：
- 在没有其他病因的情况下，通过形态学、正电子发射断层扫描 (PET)/计算机断层扫描 (CT) 在既往疾病部位摄取淋巴瘤的证据。
- ARM C 仅包括已接受同种异体造血干细胞移植且未发生血液学疾病复发的高危 AML 和 MDS 患者。
- Karnofsky/Lansky 评分≥ 50
- 同意在参与研究方案期间使用避孕措施（适龄时）
- 能够提供知情同意的患者或父母/监护人。
- T 细胞嵌合体 > 94% 如果从 allo-HSCT 的接受者收集（在过去 6 个月内进行）
- 如果产品是从自体（Arm B）环境中的接受者采购的，则采购时淋巴细胞绝对计数应大于或等于 600。 请注意：如果患者已经接受过同种异体 HSCT，则不允许在 A 组或 C 组下从 HSCT 后采集的患者血液中生成 TAA-T
收件人采购排除标准：
- 感染不受控制的患者
- GVHD > 2 级或闭塞性细支气管炎综合征、硬化性 GVHD 或浆膜炎的当前证据 妊娠或哺乳期（有生育能力的女性） 接受者 初始 TAA-T 给药和后续输注的纳入标准
接受高风险或复发或残留/复发疾病（见下文）的同种异体造血干细胞移植的患者（A 组）或具有高风险或复发/难治性疾病的患者（B 组）（> 2 个方案，骨髓大于 M1 或持续存在HD）与预期的同种异体造血干细胞移植：
o 急性淋巴细胞白血病 (ALL)、急性髓系白血病 (AML)、谱系不明确的白血病或淋巴瘤、慢性粒细胞白血病 (CML)、CMML、MDS：通过流式细胞术、形态学或细胞遗传学评估发现活动性白血病或淋巴瘤疾病的证据骨髓或髓外部位。
o 布伦妥昔单抗失败或不耐受的霍奇金淋巴瘤、包括灰区淋巴瘤在内的非霍奇金淋巴瘤、ALCL 和套细胞淋巴瘤：在没有其他病因的情况下，通过形态学、既往疾病部位的 PET/CT 摄取显示淋巴瘤的证据。
o ARM C 仅包括已接受同种异体造血干细胞移植且未发生血液学疾病复发的高危 AML 和 MDS 患者。
- 类固醇少于 0.5 毫克/千克/天泼尼松或等效物。
- Karnofsky/Lansky 评分≥ 50。
- 胆红素 < 2.5 mg/dL，AST/ALT <正常上限的 5 倍，血清肌酐 < 1.0 或正常上限的 2 倍（以较高者为准）。
- 室内空气的脉搏血氧饱和度 > 90%。
- 中性粒细胞绝对计数 > 250/µL（粒细胞集落刺激因子 (GCSF) 可能支持）。
- 同意在参与研究方案期间（适龄时）使用避孕措施。
- 能够提供知情同意的患者或父母/监护人。
- 如果 A 臂和 B 臂有 TBI >500 cGy 的病史，则 LVEF > 50% 或 LVSF > 27%（在过去 6 个月内进行）。
- 总嵌合度 > 50%；或者如果癌细胞排除了这种情况，则供体 T 细胞嵌合体 > 50%（在过去 6 个月内进行）。
初始和后续 TAA-T 输注的接受者排除标准
- 在 TAA-T 输注前 28 天内接受过 ATG、Campath 或其他 T 细胞免疫抑制单克隆抗体的患者。
- 在 TAA-T 输注前 28 天内没有研究性疗法（在 IND 下，在当前临床背景下未进行广泛研究）。
对于同种异体 HSCT 接受者，PD-1 抑制剂或其他 T 细胞激活剂将被排除在外。 对于 B 组，如果患者在没有自身免疫的情况下耐受了这些药物，则可以继续输注 TAA-T。
- 不受控制的感染
- 活动性闭塞性细支气管炎综合征、硬化性 GVHD 或浆膜炎
- A 组和 B 组 GVHD > 2 级的当前证据； C组患者排除任何级别的活动性GVHD。
- 怀孕或哺乳期（有生育能力的女性）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：肿瘤相关的抗原淋巴细胞（TAA-T）
taa-t将在HSCT后或第30天（以先到者为准）后的中性粒细胞植入后的任何时间注入。 HSCT后5个月内所有输注。 患者将接受4 x 107细胞/m2的TAA-T细胞剂量。 |
TAA-T 可以从供体或受体中产生，并将测试对血液恶性肿瘤中常见的 3 种肿瘤抗原（WT1、PRAME 和 SURVIVIN）的特异性。
这种细胞输注的目的是启动对残留白血病或淋巴瘤的免疫反应，包括多种抗原，并可能防止肿瘤逃逸（通过减少单一抗原的表达）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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研究产品的安全性（TAA-T）
大体时间：45天
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急性GVHD级IIII-IV级在最后一次剂量的TAA-T之后45天内
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45天
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TAA-T细胞的安全
大体时间：45天
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TAA-T剂量的45天内，3 - 5年级输注相关的不良事件
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45天
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TAA-TS的安全
大体时间：45天
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4-5年级在TAA-T剂量后45天内归因于不良事件，这不是由于先前存在的感染或原始的恶性肿瘤或国家癌症研究所（NCI）常见术语定义的常见术语（CTCAE），版本5.0 5.0（CTCA）所定义的原始恶性肿瘤或预先存在的合并症。
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45天
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无事件生存
大体时间：HSCT后十二个月
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为了确定AML和MDS（ARM C）的TAA-T给药后，HSCT十二个月的无事件生存率（EFS）是否得到改善。
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HSCT后十二个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肿瘤相关的抗原淋巴细胞（TAA-T）反应
大体时间：2年
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确定对肿瘤多抗原反应的患者数量相关的特定细胞毒性淋巴细胞（TAA-T），以治疗高风险或复发或难治性造血性造血性恶性肿瘤，这些恶性肿瘤定义了那些维护或实现CR，PR，PR，PR，PR，MR或SD Infusion和STHE IN与此相关的人，并评估是否与Vivo persissence no taa persissence no taa persissence osissence osissence of Taaa-taa-taa-taa-taa-taa-t。
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2年
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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急性和/或慢性 GVHD 的发生率和严重程度
大体时间：2年
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确定接受 TAA-T 治疗的患者急性和/或慢性 GVHD 的发生率和严重程度，并将其与历史对照进行比较
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2年
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无活动和整体生存
大体时间：1年
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无事和1年的总生存期为武器C的患者。
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1年
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表征taa-t的细胞因子和淋巴细胞细胞环境前后。
大体时间：2年
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为了表征体内TAAT的细胞因子和淋巴细胞细胞环境。
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2年
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比较TAA-T输注前后的特异性与肿瘤抗原
大体时间：2年
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为了表征在肿瘤抗原特异性方面产生的TAA-T，并将其与存在于患者样品上的肿瘤抗原进行比较，以评估TAA-T的体外活性。
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2年
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评估TAA-T输注后移植后并发症的发生率。
大体时间：45天
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为了评估其他移植后并发症的发生率，例如植入，正弦阻塞综合征，中性粒细胞减少症和明显的感染，在细胞输注后监测期间。
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45天
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合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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