Recherche prospective multi-institutionnelle de lymphocytes multi-antigènes spécifiquement orientés pour le traitement des tumeurs malignes hématopoïétiques à très haut risque (RESOLVE)
Recherche prospective multi-institutionnelle de phase I sur des lymphocytes multi-antigènes spécifiquement orientés pour le traitement des tumeurs malignes hématopoïétiques à très haut risque
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Cet essai de phase I à doses croissantes est conçu pour évaluer l'innocuité de l'administration de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques à plusieurs antigènes tumoraux générés rapidement, aux receveurs de GCSH (bras A) ou aux futurs receveurs de GCSH (bras B) pour le traitement des hautes- à risque ou de malignités hématopoïétiques récidivantes ou réfractaires. En plus de la sécurité, cette étude évaluera également si la survie sans événement (EFS) est améliorée avec l'administration de TAA-T six mois après la GCSH pour les patients atteints de LAM et de SMD à haut risque (bras C).
Les patients présentant des signes de cancers hématopoïétiques à haut risque ou récidivants ou persistants (par exemple, mais sans s'y limiter : leucémie aiguë, lymphome, leucémie myéloïde chronique (LMC), leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC), syndrome myélodysplasique (SMD)) seront éligibles pour cette étude. Les patients seront recrutés à deux moments (pour des indications différentes) dans trois bras (bras A - post GCSH, bras B - pré GCSH et bras C pour les patients atteints de LAM ou de SMD pour prévenir les rechutes post GCSH).
Étant donné que les patients atteints d'une tumeur maligne persistante avant la transplantation ont un pronostic extrêmement sombre, ces patients seront éligibles pour recevoir le TAA-T avant et/ou après la greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les patients du bras B recevront une TAA-T autologue après un cycle de chimiothérapie conventionnelle dans le but de réduire le fardeau de la maladie avant la GCSH. Les patients présentant une maladie persistante ou un risque élevé de rechute seront éligibles pour recevoir une perfusion planifiée de TAA-T allogénique après GCSH (étant donné la probabilité très élevée de rechute et de mauvais résultat) sur le bras A. Les patients présentant un risque élevé de LMA et de SMD qui ont subi une allo -HSCT et sont en rémission hématologique s'inscriront sous le bras C.
Dans toutes les populations, nous utiliserons notre protocole établi pour la fabrication de lymphocytes T cytotoxiques spécifiques associés à plusieurs antigènes tumoraux. Les cellules mononucléaires du sang périphérique seront exposées à des cellules présentatrices d'antigènes pulsées avec des peptides aux antigènes tumoraux (PRAME, WT1, Survivin) dans un milieu de cytokines favorable à l'expansion/activation des cellules T, induisant une expansion sélective des cellules T ciblées pour tuer les cellules tumorales. Les patients seraient surveillés pour le développement de la toxicité. Chez les patients présentant une maladie au moment de la perfusion de TAA-T, l'efficacité serait évaluée en tant que critère d'évaluation secondaire à l'aide de critères standard. Les analyses expérimentales exploratoires comprendraient la surveillance des cytokines et du milieu cellulaire avant et après la perfusion de TAA-T et la caractérisation in vitro de la tumeur hôte, du produit lymphocytaire du donneur et du produit TAA-T.
Pour les patients du bras A (post-GCSH) : le TAA-T sera perfusé à tout moment après la greffe de neutrophiles post-GCSH ou le jour 30, selon la première éventualité.
Pour les patients du bras B (pré-GCSH) : le TAA-T sera perfusé à tout moment > 7 jours après le traitement précédent de la maladie en rechute.
Pour les patients du bras C (post-GCSH) : le TAA-T sera perfusé à tout moment après la greffe de neutrophiles post-GCSH ou le jour 30, selon la première éventualité au niveau de dose 4 . Les perfusions auront lieu dans les 5 premiers mois après la GCSH.
Cinq niveaux de dosage différents seront évalués. Deux à quatre patients seront évalués sur chaque schéma posologique (voir ci-dessous). Ce protocole est conçu comme une étude de phase I à escalade de dose.
Les patients seront inscrits à l'un des niveaux de dosage suivants :
Dose Niveau Un : 5 x 106 cellules/m2 Dose Niveau Deux : 1 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Trois : 2 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Quatre : 4 x 107 cellules/m2 Dose Niveau Cinq : 1 x 108 cellules/m2 (SEULEMENT applicable aux patients du bras A)
Les patients du bras C seront UNIQUEMENT enrôlés à : niveau de dose quatre (4 x 107 cellules/m2)
Chaque patient recevra au moins une perfusion selon le niveau de dose inscrit, où le volume de perfusion prévu est de 1 à 10 cc.
Les patients recevront des cellules en raison : d'une maladie réfractaire antérieure et/ou d'un risque élevé de rechute et/ou d'une maladie détectable au moment de la perfusion. Les patients du bras A et du bras B utiliseront la stratégie d'augmentation de dose décrite ci-dessus. Idéalement, les patients ne devraient pas recevoir d'autres agents antinéoplasiques systémiques pendant au moins 45 jours après la perfusion de TAA-T (à des fins d'évaluation), bien qu'un tel traitement puisse être ajouté s'il est jugé essentiel pour les soins du patient par le médecin traitant et non sous IND. Les patients pédiatriques ne seront inscrits qu'une fois l'analyse de sécurité terminée et acceptable pour 2 patients adultes dans les bras A et B. Le bras C recrutera des patients pédiatriques et adultes.
Patients du bras C (après GCSH) : les cellules T seront perfusées à tout moment après la greffe de neutrophiles après la GCSH ou le 30e jour, selon la première éventualité, mais dans les 5 premiers mois suivant la GCSH au niveau de dose 4 (4x10e7/m2).
Si les patients présentant une maladie active (définie comme une rechute hématologique ou une maladie résiduelle minimale positive (MRM+) à tout moment après une allo-GCSH pour le bras A et définie comme une rechute hématologique ou une MRD+ au moment de la perfusion de TAA-T pour le bras B et définie comme une MRD+ à le moment de la perfusion de TAA-T pour le bras C) n'ont pas de toxicité de grade ≥ 3 qui est peut-être, probablement ou définitivement attribuée à la perfusion de TAA-T et ne progressent pas rapidement avec une maladie nécessitant un traitement urgent, les patients peuvent recevoir un TAA- Dose de cellules T (perfusion #2). Une dose ultérieure (perfusion #2) sera également disponible pour les patients qui ont une maladie stable ou une réponse mixte, partielle ou complète (y compris une réponse complète continue) selon les critères du groupe de travail international (IWG) (voir rubrique 4.2.1) lors de l'évaluation après la première perfusion de TAA-T.
Les patients qui ont reçu au moins 2 perfusions de TAA-T sont éligibles pour recevoir jusqu'à 6 doses supplémentaires (perfusion n° 3 à n° 8) de TAA-T à intervalles mensuels, chacune comprenant le même numéro de cellule que leur dose inscrite niveau. Les patients ne pourront pas recevoir de doses supplémentaires tant que le profil d'innocuité initial n'aura pas été complété 28 jours après la deuxième perfusion. Notamment, ces doses seront identiques à la dose traitée pour ce patient (i.e. pas d'augmentation de dose ultérieure). Les patients recevraient alors des doses supplémentaires à partir de plus de 28 jours à compter de la deuxième perfusion et seraient traités au même niveau de dose que celui qu'ils avaient précédemment reçu.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Fahmida Hoq, MBBS, MS
- Numéro de téléphone: 202-476-3634
- E-mail: fhoq@childrensnational.org
Lieux d'étude
-
-
District of Columbia
-
Washington D.C., District of Columbia, États-Unis, 20010
- Recrutement
- Childrens National Medical Center
-
Contact:
- Keri Toner, MD
- Numéro de téléphone: 202-476-7538
- E-mail: KToner@childrensnational.org
-
Chercheur principal:
- Keri Toner, MD
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, États-Unis, 21287
- Recrutement
- Tania Jain, MD
-
Chercheur principal:
- Tania Jain, MD
-
Contact:
- Tania Jain, MD
- E-mail: tjain2@jhmi.edu
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Approvisionnement du bénéficiaire Critères d'inclusion :
- De 6 mois à 80 ans
- Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques myéloablatives ou non myéloablatives antérieures ou anticipées
Patients (bras A) ayant subi une allo-GCSH avec un risque élevé ou une rechute ou une maladie résiduelle/récidivante (voir ci-dessous) OU patients (bras B) avec un risque élevé ou une maladie récidivante/réfractaire (> 2 régimes avec une moelle supérieure à M1 ou une maladie persistante HD) avec allo-HSCT anticipé :
- Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), leucémie myéloïde aiguë (LAM), leucémie ou lymphome de lignée ambiguë, leucémie myéloïde chronique (LMC), LMMC, SMD :
- Preuve d'une leucémie active ou d'une maladie lymphomateuse par cytométrie en flux, morphologie ou évaluation cytogénétique dans la moelle ou les sites extramédullaires.
- Lymphome de Hodgkin en échec ou intolérant au Brentuximab, lymphome non hodgkinien (LNH), y compris le lymphome de la zone grise, le lymphome anaplasique à grandes cellules (LAGC) et le lymphome à cellules du manteau :
- Preuve de lymphome par la morphologie, la tomographie par émission de positrons (TEP) / la tomodensitométrie (TDM) dans un site de maladie antérieure en l'absence d'autres étiologies.
- L'ARM C inclut uniquement les patients atteints de LAM et de SMD à haut risque qui ont reçu une allo-GCSH et qui n'ont pas eu de rechute hématologique de la maladie.
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50
- Accepter d'utiliser des mesures contraceptives pendant la participation au protocole d'étude (lorsque l'âge est approprié)
- Patient ou parent/tuteur capable de fournir un consentement éclairé.
- Chimérisme des lymphocytes T> 94 % si prélevé chez le receveur d'allo-HSCT (réalisé au cours des 6 derniers mois)
- Si le produit est obtenu auprès du receveur dans le cadre de l'autologue (bras B), le nombre absolu de lymphocytes doit être supérieur ou égal à 600 pour l'approvisionnement. Remarque : Si un patient a déjà subi une GCSH allogénique, il n'est PAS autorisé de générer du TAA-T à partir du sang du patient prélevé après la GCSH sous le bras A ou C.
Critères d'exclusion de l'approvisionnement du bénéficiaire :
- Patients avec des infections non contrôlées
- Preuve actuelle de GVHD > grade 2 ou syndrome de bronchiolite oblitérante, GVHD sclérotique ou sérosite Grossesse ou allaitement (femme en âge de procréer) Receveur Critères d'inclusion pour l'administration initiale de TAA-T et pour les perfusions ultérieures
Patients (bras A) ayant subi une allo-GCSH avec un risque élevé ou une rechute ou une maladie résiduelle/récidivante (voir ci-dessous) OU patients (bras B) avec un risque élevé ou une maladie récidivante/réfractaire (> 2 régimes avec une moelle supérieure à M1 ou une maladie persistante HD) avec allo-HSCT anticipé :
o Leucémie aiguë lymphoblastique (LAL), leucémie myéloïde aiguë (LMA), leucémie ou lymphome de lignée ambiguë, leucémie myéloïde chronique (LMC), LMMC, MDS : preuve d'une leucémie ou d'un lymphome actif par cytométrie en flux, morphologie ou évaluation cytogénétique au sein du sites médullaires ou extramédullaires.
o Lymphome de Hodgkin en échec ou intolérant au Brentuximab, LNH, y compris le lymphome de la zone grise, l'ALCL et le lymphome à cellules du manteau : preuve de lymphome par la morphologie, l'absorption de TEP/TDM dans un site de maladie antérieure en l'absence d'autres étiologies.
o L'ARM C inclut uniquement les patients atteints de LAM et de SMD à haut risque qui ont reçu une allo-GCSH et qui n'ont pas eu de rechute hématologique de la maladie.
- Stéroïdes inférieurs à 0,5 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent.
- Score de Karnofsky/Lansky ≥ 50.
- Bilirubine < 2,5 mg/dL, AST/ALT < 5 x la limite supérieure de la normale, Créatinine sérique < 1,0 ou 2 x la limite supérieure de la normale (selon la valeur la plus élevée).
- Oxymétrie de pouls > 90 % sur air ambiant.
- Nombre absolu de neutrophiles > 250/µL (peut être pris en charge par le facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF)).
- Accepter d'utiliser des mesures contraceptives pendant la participation au protocole d'étude (lorsque l'âge est approprié).
- Patient ou parent/tuteur capable de fournir un consentement éclairé.
- FEVG > 50 % ou LVSF > 27 % (réalisée dans les 6 derniers mois) si antécédents de TBI > 500 cGy pour les bras A et B.
- Chimérisme total > 50 % ; ou si les cellules cancéreuses l'empêchent, chimérisme des cellules T du donneur > 50 % (réalisé au cours des 6 derniers mois).
Critères d'exclusion du receveur pour les perfusions initiales et ultérieures de TAA-T
- Patients ayant reçu de l'ATG, du Campath ou d'autres anticorps monoclonaux immunosuppresseurs des lymphocytes T dans les 28 jours précédant la perfusion de TAA-T.
- Aucun traitement expérimental (sous IND, peu étudié dans le contexte clinique actuel) dans les 28 jours précédant la perfusion de TAA-T.
Pour les receveurs de HSCT allogéniques, les inhibiteurs de PD-1 ou d'autres agents d'activation des lymphocytes T seront exclus. Pour le bras B, si le patient a toléré ces agents sans auto-immunité, ceux-ci peuvent être poursuivis avec la perfusion de TAA-T.
- Infections non contrôlées
- Syndrome de bronchiolite oblitérante active, GVHD sclérotique ou sérosite
- Preuve actuelle de GVHD> grade 2 pour les bras A et B ; La GVHD active de tout grade est exclue pour les patients du bras C.
- Grossesse ou allaitement (femme en âge de procréer)
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: N / A
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
|
Expérimental: Lymphocytes d'antigène associés aux tumeurs (TAA-T)
TAA-T sera infusé à tout moment après la greffe de neutrophiles post-HSCT ou le jour 30, selon la première éventualité. Toutes les perfusions seront dans les 5 mois après le HSCT. Les patients recevront une dose de cellules TAA-T de 4 x 107 cellules / m2. |
TAA-T peut être généré à partir de donneurs ou de receveurs et sera testé pour sa spécificité vis-à-vis de 3 antigènes tumoraux couramment présents dans les hémopathies malignes (WT1, PRAME et SURVIVIN).
L'objectif de cette perfusion cellulaire sera d'initier une réponse immunitaire à la leucémie ou au lymphome résiduel qui comprend plusieurs antigènes et peut empêcher l'évasion tumorale (par une diminution de l'expression d'un seul antigène).
|
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Sécurité du produit enquête (TAA-T)
Délai: 45 jours
|
GVHD ACUTE GVHD III-IV dans les 45 jours suivant la dernière dose de TAA-T
|
45 jours
|
|
Sécurité des cellules TAA-T
Délai: 45 jours
|
Événements indésirables liés à la perfusion de la 3e à 5
|
45 jours
|
|
Sécurité de TAA-TS
Délai: 45 jours
|
Événements indésirables attribuables non hématologiques non hématologiques dans les 45 jours suivant la dose TAA-T et qui ne sont pas dus à l'infection préexistante ou à la malignité d'origine ou aux comorbidités préexistantes telles que définies par le National Cancer Institute (NCI) Critères de terminologie communes pour les événements indésirables (CTCAE), version 5.0
|
45 jours
|
|
Survie sans événement
Délai: Douze mois après le HSCT
|
Pour déterminer si la survie sans événement (EFS) à douze mois après le HSCT est améliorée avec l'administration TAA-T pour AML et MDS (ARM C).
|
Douze mois après le HSCT
|
Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
Réponses des lymphocytes d'antigène associés aux tumeurs (TAA-T)
Délai: 2 ans
|
Pour déterminer le nombre de patients qui réagissent aux lymphocytes cytotoxiques spécifiques associés aux tumeurs (TAA-T) pour un traitement pour un risque élevé ou en rechute ou réfractaire des tumeurs malignes hématopoïétiques telles qu'elles sont définies par ceux qui maintiennent ou atteignent la CR, la RM ou la SD après la perfusion TAA-T et l'évaluation si cela a été associé à la persistance in vivo de TAA-T TAA-T et d'évaluation
|
2 ans
|
Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
|
L'incidence et la gravité de la GVHD aiguë et/ou chronique
Délai: 2 années
|
Déterminer l'incidence et la gravité de la GVHD aiguë et/ou chronique chez les patients traités par TAA-T et les comparer aux témoins historiques
|
2 années
|
|
Événement GRATUIT ET SURVIVE GOLABLE
Délai: 1 an
|
Survie gratuite et globale à 1 an pour les patients inscrits sous le bras C.
|
1 an
|
|
Caractériser le milieu cellulaire des cytokines et les lymphocytes pré- et post-infusion de TAA-T
Délai: 2 ans
|
Pour caractériser le milieu cellulaire des cytokines et les lymphocytes pré- et post-infusion de TAAT in vivo.
|
2 ans
|
|
Comparez la spécificité aux antigènes tumoraux avant et après la perfusion TAA-T
Délai: 2 ans
|
Pour caractériser le TAA-T généré avant la perfusion en termes de spécificité des antigènes tumoraux et comparer cela avec les antigènes tumoraux présents sur les échantillons de patients, évaluant l'activité in vitro de TAA-T.
|
2 ans
|
|
Évaluer l'incidence des complications post-transplantation après la perfusion TAA-T.
Délai: 45 jours
|
Pour évaluer l'incidence d'autres complications post-transplantation telles que la greffe, le syndrome obstructif sinusoïdal, la neutropénie et des infections significatives pendant la période de surveillance après perfusion cellulaire.
|
45 jours
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- Pro00005533
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
produit fabriqué et exporté des États-Unis.
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .