Moniinstituutioinen tulevaisuustutkimus laajennetuista moniantigeenispesifisesti suuntautuneista lymfosyytteistä erittäin suuren riskin hematopoieettisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon (RESOLVE)

Tämä vaiheen I annoskorotuskoe on suunniteltu arvioimaan nopeasti muodostuvien kasvainten moniantigeeniin liittyvien spesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien antamisen turvallisuutta HSCT-saajille (haara A) tai tuleville HSCT-saajille (haara B) korkean verenpaineen hoitoon. hematopoieettisten pahanlaatuisten kasvainten riskiä tai uusiutuneita tai refraktorisia hematopoieettisia kasvaimia. Turvallisuuden lisäksi tässä tutkimuksessa arvioidaan myös, paraneeko tapahtumaton eloonjääminen (EFS) TAA-T:n antamisella kuusi kuukautta HSCT:n jälkeen potilailla, joilla on korkea AML- ja MDS-riski (käsiryhmä C).

Potilaat, joilla on merkkejä korkean riskin tai uusiutuneista tai pysyvistä hematopoieettisista pahanlaatuisista kasvaimista (esimerkiksi, mutta niihin rajoittumatta: akuutti leukemia, lymfooma, krooninen myelooinen leukemia (CML), krooninen myelomonosyyttinen leukemia (CMML), myelodysplastinen oireyhtymä (MDS)) ovat kelvollisia Tämä tutkimus. Potilaat rekisteröidään kahdella aikapisteellä (eri indikaatioita varten) kolmeen haaraan (käsivarsi A – HSCT:n jälkeen, käsivarsi B – ennen HSCT:tä ja käsivarsi C potilailla, joilla on AML tai MDS, jotta estetään uusiutuminen HSCT:n jälkeen).

Koska potilailla, joilla on jatkuva pahanlaatuisuus ennen siirtoa, ennuste on erittäin huono, nämä potilaat voivat saada TAA-T:tä ennen ja/tai sen jälkeen allogeenistä hematopoieettista kantasolusiirtoa (HSCT). Käsivarren B potilaat saavat autologista TAA-T:tä tavanomaisen kemoterapiasyklin jälkeen pyrkien vähentämään sairaustaakkaa ennen HSCT:tä. Potilaat, joilla on jatkuva sairaus tai korkea uusiutumisriski, voivat saada suunnitellun allogeenisen TAA-T-infuusion HSCT:n jälkeen (kun otetaan huomioon uusiutumisen erittäin suuri todennäköisyys ja huono lopputulos) käsivarressa A. Potilaat, joilla on korkea riski AML ja MDS ja joille on tehty allo-hoito -HSCT ja hematologinen remissio kuuluvat käsivarteen C.

Kaikissa populaatioissa hyödynnämme vakiintunutta protokollaamme kasvaimeen moniantigeeniin liittyvien spesifisten sytotoksisten T-lymfosyyttien valmistamiseksi. Perifeerisen veren mononukleaarisolut altistetaan antigeeniä esitteleville soluille, jotka on pulssitettu kasvainantigeeneille (PRAME, WT1, Survivin) peptideillä sytokiinimiljöössä, joka on suotuisa T-solujen laajentumiselle/aktivaatiolle, mikä indusoi T-solujen selektiivistä laajentumista, jotka on suunnattu tappamaan kasvainsoluja. Potilaita seurattaisiin toksisuuden kehittymisen varalta. Potilailla, joilla on sairaus TAA-T-infuusion aikana, tehoa arvioitaisiin toissijaisena päätetapahtumana käyttämällä standardikriteereitä. Tutkiviin tutkimusanalyyseihin sisältyisivät sytokiinien ja solumiljöiden seuranta ennen ja jälkeen TAA-T-infuusiota sekä isäntäkasvaimen, luovuttajan lymfosyyttituotteen ja TAA-T-tuotteen in vitro karakterisointi.

Käsivarren A potilaat (HSCT:n jälkeen): TAA-T infusoidaan milloin tahansa neutrofiilien siirron jälkeen HSCT:n jälkeen tai päivänä 30 sen mukaan, kumpi tulee ensin.

Käsivarren B potilaat (pre-HSCT): TAA-T infusoidaan milloin tahansa > 7 päivää aiemman taudin uusiutuneen hoidon jälkeen.

Käsivarren C potilaat (HSCT:n jälkeen): TAA-T infusoidaan milloin tahansa neutrofiilien siirron jälkeen HSCT:n jälkeen tai päivänä 30 sen mukaan, kumpi tulee ensin annostasolla 4. Infuusiot annetaan viiden ensimmäisen kuukauden sisällä HSCT:n jälkeen.

Viisi eri annostustasoa arvioidaan. Kahdesta neljään potilasta arvioidaan kullakin annosteluohjelmalla (katso alla). Tämä protokolla on suunniteltu vaiheen I annos-eskalaatiotutkimukseksi.

Potilaat rekisteröidään jollekin seuraavista annostelustasoista:

Annostaso 1: 5 x 106 solua/m2 Annostaso 2: 1 x 107 solua/m2 Annostaso 3: 2 x 107 solua/m2 Annostaso 4: 4 x 107 solua/m2 Annostaso 5: 1 x 108 solua/m2 (koskee VAIN käsivarren A potilaita)

Käsivarren C potilaat otetaan mukaan VAIN: Annostasolla 4 (4 x 107 solua/m2)

Jokainen potilas saa vähintään yhden infuusion ilmoitetun annostason mukaan, jolloin odotettu infuusion tilavuus on 1-10 cc.

Potilaat saavat soluja joko johtuen: aiemmasta refraktorisesta sairaudesta ja/tai suuresta uusiutumisriskistä ja/tai havaittavissa olevasta taudista infuusion aikana. Käsivarren A ja käsivarren B potilaat käyttävät yllä kuvattua annoksen korotusstrategiaa. Ihannetapauksessa potilaiden ei tulisi saada muita systeemisiä antineoplastisia aineita vähintään 45 päivään TAA-T-infuusion jälkeen (arviointia varten), vaikka tällainen hoito voidaan lisätä, jos hoitava lääkäri pitää sitä potilaan hoidon kannalta kriittisenä eikä IND:n alaisena. Lapsipotilaat otetaan mukaan vasta, kun turvallisuusanalyysi on suoritettu, ja se on hyväksyttävä kahdelle aikuispotilaalle ryhmässä A ja B. Ryhmään C otetaan mukaan lapsi- ja aikuispotilaita.

Käsivarren C potilaat (HSCT:n jälkeen): T-soluja infusoidaan milloin tahansa neutrofiilien siirron jälkeen HSCT:n jälkeen tai päivänä 30 sen mukaan, kumpi tulee ensin, mutta ensimmäisten 5 kuukauden kuluessa HSCT:n jälkeen annostasolla 4 (4x10e7/m2).

Jos potilaat, joilla on aktiivinen sairaus (määritelty hematologiseksi relapsiksi tai minimaaliseksi jäännössairauspositiiviseksi (MRD+) milloin tahansa allo-HSCT:n jälkeen käsivarrelle A ja määritelty hematologiseksi relapsiksi tai MRD+:ksi TAA-T-infuusion aikana käsivarrelle B ja määritelty MRD+:ksi klo. TAA-T-infuusion aikana haarassa C) ei ole ≥ asteen 3 toksisuutta, joka mahdollisesti, luultavasti tai varmasti johtuu TAA-T-infuusion aiheuttamasta ja jotka eivät etene nopeasti kiireellistä hoitoa vaativassa sairaudessa, potilaat voivat saada seuraavan TAA- T-soluannos (infuusio nro 2). Seuraava annos (infuusio #2) on myös saatavilla potilaille, joilla on stabiili sairaus tai seka-, osittainen tai täydellinen vaste (mukaan lukien jatkuva täydellinen vaste) kansainvälisen työryhmän (IWG) kriteerien mukaan (katso kohta 4.2.1). arvioinnissa ensimmäisen TAA-T-infuusion jälkeen.

Potilaat, jotka ovat saaneet vähintään 2 TAA-T-infuusiota, voivat saada enintään 6 lisäannosta (infuusio #3-8) TAA-T:tä kuukausittain, joista jokainen koostuu samasta solunumerosta kuin heidän rekisteröidyn annoksensa taso. Potilaat eivät voi saada lisäannoksia ennen kuin alkuperäinen turvallisuusprofiili on valmis 28 päivää toisen infuusion jälkeen. Erityisesti nämä annokset ovat identtisiä tämän potilaan hoidetun annoksen kanssa (ts. ei myöhempää annoksen nostamista). Potilaat saisivat sitten lisäannoksia alkaen yli 28 päivän kuluttua toisesta infuusiosta, ja heitä hoidetaan samalla annostasolla kuin hän on saanut aiemmin.