Ricerca prospettica multi-istituzionale di linfociti espansi multi-antigene specificatamente orientati per il trattamento di neoplasie ematopoietiche ad alto rischio (RESOLVE)

Questo studio di fase I di aumento della dose è progettato per valutare la sicurezza della somministrazione di linfociti T citotossici specifici associati ad antigeni tumorali generati rapidamente a pazienti trapiantati (Braccio A) o futuri riceventi HSCT (Braccio B) per il trattamento di neoplasie ematopoietiche recidivanti o refrattarie. Oltre alla sicurezza, questo studio valuterà anche se la sopravvivenza libera da eventi (EFS) è migliorata con la somministrazione di TAA-T a sei mesi dopo l'HSCT per i pazienti con AML e MDS ad alto rischio (Braccio C).

I pazienti con evidenza di neoplasie ematopoietiche ad alto rischio o recidivanti o persistenti (ad esempio, ma non limitati a: leucemia acuta, linfoma, leucemia mieloide cronica (LMC), leucemia mielomonocitica cronica (CMML), sindrome mielodisplastica (MDS)) potranno beneficiare di questo studio. I pazienti verranno arruolati in due punti temporali (per indicazioni diverse) in tre bracci (braccio A - post-HSCT, braccio B- pre-HSCT e braccio C per i pazienti con AML o MDS per prevenire le ricadute post-HSCT).

Poiché i pazienti con neoplasia persistente prima del trapianto hanno una prognosi estremamente sfavorevole, questi pazienti saranno idonei a ricevere TAA-T prima e/o dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I pazienti del braccio B riceveranno TAA-T autologo dopo un ciclo di chemioterapia convenzionale nel tentativo di ridurre il carico di malattia prima dell'HSCT. I pazienti con malattia persistente o ad alto rischio di recidiva saranno idonei a ricevere l'infusione pianificata di TAA-T allogenico dopo l'HSCT (data l'altissima probabilità di recidiva e scarso esito) nel braccio A. Pazienti con AML e MDS ad alto rischio sottoposti a allo -HSCT e sono in una remissione ematologica si iscriveranno al braccio C.

In tutte le popolazioni, utilizzeremo il nostro protocollo stabilito per la produzione di linfociti T citotossici specifici associati a più antigeni tumorali. Le cellule mononucleari del sangue periferico saranno esposte a cellule presentanti l'antigene pulsate con peptidi per antigeni tumorali (PRAME, WT1, Survivin) in un ambiente citochinico favorevole all'espansione/attivazione delle cellule T, inducendo l'espansione selettiva delle cellule T mirate a uccidere le cellule tumorali. I pazienti sarebbero monitorati per lo sviluppo di tossicità. Nei pazienti con malattia al momento dell'infusione di TAA-T, l'efficacia dovrebbe essere valutata come endpoint secondario utilizzando criteri standard. Le analisi sperimentali esplorative includerebbero il monitoraggio delle citochine e dell'ambiente cellulare prima e dopo l'infusione di TAA-T e la caratterizzazione in vitro del tumore ospite, del prodotto linfocitario del donatore e del prodotto TAA-T.

Per i pazienti del braccio A (post-HSCT): TAA-T verrà infuso in qualsiasi momento dopo l'attecchimento dei neutrofili post-HSCT o il giorno 30, a seconda di quale evento si verifichi per primo.

Per i pazienti del braccio B (pre-HSCT): TAA-T verrà infuso in qualsiasi momento > 7 giorni dopo la precedente terapia per malattia recidivante.

Per i pazienti del braccio C (post-HSCT): TAA-T verrà infuso in qualsiasi momento dopo l'attecchimento dei neutrofili post-HSCT o il giorno 30, a seconda di quale evento si verifichi per primo al livello di dose 4. Le infusioni avverranno entro i primi 5 mesi post-HSCT.

Saranno valutati cinque diversi livelli di dosaggio. Saranno valutati da due a quattro pazienti per ogni programma di dosaggio (vedi sotto). Questo protocollo è concepito come uno studio di aumento della dose di fase I.

I pazienti saranno arruolati in uno dei seguenti livelli di dosaggio:

Livello di dose uno: 5 x 106 cellule/m2 Livello di dose due: 1 x 107 cellule/m2 Livello di dose tre: 2 x 107 cellule/m2 Livello di dose quattro: 4 x 107 cellule/m2 Livello di dose cinque: 1 x 108 cellule/m2 (Applicabile SOLO ai pazienti del braccio A)

I pazienti del braccio C saranno arruolati SOLO a: Livello di dose quattro (4 x 107 cellule/m2)

Ogni paziente riceverà almeno un'infusione in base al livello di dose registrato, dove il volume di infusione previsto è compreso tra 1 e 10 cc.

I pazienti riceveranno le cellule a causa: di una precedente malattia refrattaria e/o di un alto rischio di recidiva e/o di malattia rilevabile al momento dell'infusione. I pazienti del braccio A e del braccio B utilizzeranno la strategia di aumento della dose descritta sopra. Idealmente, i pazienti non dovrebbero ricevere altri agenti antineoplastici sistemici per almeno 45 giorni dopo l'infusione di TAA-T (ai fini della valutazione), sebbene tale trattamento possa essere aggiunto se ritenuto critico per la cura del paziente dal medico curante e non sotto IND. I pazienti pediatrici verranno arruolati solo dopo che l'analisi di sicurezza è stata completata ed è accettabile per 2 pazienti adulti nei bracci A e B. Il braccio C arruolerà pazienti pediatrici e adulti.

Pazienti del braccio C (post-HSCT): le cellule T verranno infuse in qualsiasi momento dopo l'attecchimento dei neutrofili post-HSCT o il giorno 30, a seconda di quale evento si verifichi per primo, ma entro i primi 5 mesi dopo l'HSCT al livello di dose 4 (4x10e7/m2).

Se i pazienti con malattia attiva (definita come recidiva ematologica o malattia residua minima positiva (MRD+) in qualsiasi momento dopo l'allo-HSCT per il braccio A e definita come recidiva ematologica o MRD+ al momento dell'infusione di TAA-T per il braccio B e definita come MRD+ al il tempo dell'infusione di TAA-T per il braccio C) non hanno una tossicità di grado ≥ 3 che è possibile, probabile o sicuramente attribuita all'infusione di TAA-T e non progrediscono rapidamente con la malattia che richiede una terapia urgente, i pazienti possono ricevere una successiva infusione di TAA-T Dose di cellule T (infusione n. 2). Sarà inoltre disponibile una dose successiva (infusione n. 2) per quei pazienti che hanno una malattia stabile o una risposta mista, parziale o completa (compresa la risposta completa continua) secondo i criteri dell'International Working Group (IWG) (vedere paragrafo 4.2.1) alla valutazione dopo la prima infusione di TAA-T.

I pazienti che hanno ricevuto almeno 2 infusioni di TAA-T sono idonei a ricevere fino a 6 dosi aggiuntive (infusione da n. 3 a n. 8) di TAA-T a intervalli mensili, ciascuna delle quali sarà costituita dallo stesso numero di cellule della dose iscritta livello. I pazienti non potranno ricevere dosi aggiuntive fino al completamento del profilo di sicurezza iniziale a 28 giorni dalla seconda infusione. In particolare, queste dosi saranno identiche alla dose trattata per questo paziente (es. nessun successivo aumento della dose). I pazienti riceverebbero quindi dosi aggiuntive a partire da più di 28 giorni dalla seconda infusione e sarebbero trattati allo stesso livello di dose che ha ricevuto in precedenza.