Multi-institutioneel prospectief onderzoek van uitgebreide multi-antigeen specifiek georiënteerde lymfocyten voor de behandeling van hematopoëtische maligniteiten met een zeer hoog risico (RESOLVE)

Deze fase I-dosis-escalatiestudie is opgezet om de veiligheid te evalueren van het toedienen van snel gegenereerde tumor multi-antigeen-geassocieerde specifieke cytotoxische T-lymfocyten aan HSCT-ontvangers (arm A) of toekomstige HSCT-ontvangers (arm B) voor de behandeling van hoog- risico of recidiverende of refractaire hematopoëtische maligniteiten. Naast de veiligheid zal deze studie ook evalueren of gebeurtenisvrije overleving (EFS) wordt verbeterd met TAA-T-toediening zes maanden na HSCT voor patiënten met AML en MDS met een hoog risico (arm C).

Patiënten met aanwijzingen voor een hoog risico of recidiverende of aanhoudende hematopoëtische maligniteiten (bijvoorbeeld maar niet beperkt tot: acute leukemie, lymfoom, chronische myeloïde leukemie (CML), chronische myelomonocytische leukemie (CMML), myelodysplastisch syndroom (MDS)) komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten zullen op twee tijdstippen worden ingeschreven (voor verschillende indicaties) in drie armen (arm A - post HSCT, arm B - pre HSCT en arm C voor patiënten met AML of MDS om terugval na HSCT te voorkomen).

Omdat patiënten met aanhoudende maligniteit voorafgaand aan transplantatie een extreem slechte prognose hebben, zullen deze patiënten in aanmerking komen voor TAA-T vóór en/of na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Arm B-patiënten zullen autoloog TAA-T krijgen na een cyclus van conventionele chemotherapie in een poging om de ziektelast voorafgaand aan HSCT te verminderen. Patiënten met aanhoudende ziekte of een hoog risico op terugval komen in aanmerking voor geplande infusie van allogene TAA-T na HSCT (gezien de zeer hoge kans op terugval en slechte uitkomst) in arm A. Patiënten met een hoog risico op AML en MDS die allo -HSCT en in een hematologische remissie zijn, worden ingeschreven onder Arm C.

In alle populaties zullen we ons gevestigde protocol gebruiken voor de productie van tumor-multi-antigeen-geassocieerde specifieke cytotoxische T-lymfocyten. Perifere mononucleaire bloedcellen zullen worden blootgesteld aan antigeenpresenterende cellen die gepulseerd zijn met peptiden naar tumorantigenen (PRAME, WT1, Survivin) in een cytokine-omgeving die gunstig is voor T-celexpansie/activering, waardoor selectieve expansie van T-cellen wordt geïnduceerd die gericht zijn op het doden van tumorcellen. Patiënten zouden worden gecontroleerd op de ontwikkeling van toxiciteit. Bij patiënten met ziekte op het moment van TAA-T-infusie zou de werkzaamheid worden beoordeeld als een secundair eindpunt met behulp van standaardcriteria. Verkennende onderzoeksanalyses omvatten monitoring van cytokine en cellulair milieu vóór en na TAA-T-infusie en in vitro karakterisering van de gastheertumor, het donorlymfocytenproduct en het TAA-T-product.

Voor arm A-patiënten (post-HSCT): TAA-T zal op elk moment na implantatie van neutrofielen post-HSCT of dag 30 worden geïnfundeerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.

Voor arm B-patiënten (pre-HSCT): TAA-T zal op elk moment> 7 dagen na eerdere therapie voor recidiverende ziekte worden geïnfundeerd.

Voor arm C-patiënten (post-HSCT): TAA-T zal op elk moment na implantatie van neutrofielen na HSCT of op dag 30 worden geïnfundeerd, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet bij dosisniveau 4 . Infusies vinden plaats binnen de eerste 5 maanden na HSCT.

Er zullen vijf verschillende doseringsniveaus worden geëvalueerd. Bij elk doseringsschema zullen twee tot vier patiënten worden beoordeeld (zie hieronder). Dit protocol is ontworpen als een fase I-dosisescalatieonderzoek.

Patiënten worden ingeschreven voor een van de volgende doseringsniveaus:

Dosis Niveau Een: 5 x 106 cellen/m2 Dosis Niveau Twee: 1 x 107 cellen/m2 Dosis Niveau Drie: 2 x 107 cellen/m2 Dosis Niveau Vier: 4 x 107 cellen/m2 Dosis Niveau Vijf: 1 x 108 cellen/m2 (ALLEEN van toepassing op arm A-patiënten)

Arm C-patiënten worden ALLEEN ingeschreven bij: Dosisniveau vier (4 x 107 cellen/m2)

Elke patiënt krijgt ten minste één infusie volgens het geregistreerde dosisniveau, waarbij het verwachte infusievolume 1 tot 10 cc is.

Patiënten zullen cellen ontvangen vanwege: een eerdere refractaire ziekte en/of een hoog risico op terugval en/of detecteerbare ziekte op het moment van infusie. Arm A- en arm B-patiënten zullen de hierboven beschreven dosisescalatiestrategie gebruiken. Idealiter zouden patiënten geen andere systemische antineoplastische middelen moeten krijgen gedurende ten minste 45 dagen na infusie van TAA-T (voor evaluatiedoeleinden), hoewel een dergelijke behandeling kan worden toegevoegd als deze door de behandelend arts en niet volgens de IND van cruciaal belang wordt geacht voor de patiëntenzorg. Pediatrische patiënten worden pas ingeschreven nadat de veiligheidsanalyse is voltooid en acceptabel is voor 2 volwassen patiënten in arm A en B. Arm C zal pediatrische en volwassen patiënten inschrijven.

Arm C-patiënten (post HSCT): T-cellen zullen op elk moment na implantatie van neutrofielen post-HSCT of dag 30 worden toegediend, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet, maar binnen de eerste 5 maanden na HSCT op dosisniveau 4 (4x10e7/m2).

Als patiënten met actieve ziekte (gedefinieerd als hematologische terugval of minimale residuele ziekte positief (MRD+) op enig moment na allo-HSCT voor arm A en gedefinieerd als hematologische terugval of MRD+ op het moment van TAA-T-infusie voor arm B en gedefinieerd als MRD+ op het tijdstip van TAA-T-infusie voor arm C) geen ≥ graad 3-toxiciteit hebben die mogelijk, waarschijnlijk of definitief wordt toegeschreven aan TAA-T-infusie en geen snelle progressie vertonen van de ziekte die dringende behandeling vereist, kunnen patiënten een volgende TAA-T-infusie krijgen T-celdosis (infusie #2). Er zal ook een volgende dosis (infusie #2) beschikbaar zijn voor patiënten met een stabiele ziekte of een gemengde, gedeeltelijke of volledige respons (inclusief aanhoudende volledige respons) volgens de criteria van de International Working Group (IWG) (zie rubriek 4.2.1). bij de evaluatie na de eerste TAA-T infusie.

Patiënten die ten minste 2 infusies van TAA-T hebben gekregen, komen in aanmerking voor het ontvangen van maximaal 6 extra doses (infusie #3 tot #8) van TAA-T met maandelijkse tussenpozen, die elk uit hetzelfde aantal cellen zullen bestaan ​​als hun geregistreerde dosis niveau. Patiënten kunnen geen aanvullende doses krijgen totdat het initiële veiligheidsprofiel 28 dagen na de tweede infusie is voltooid. Met name zullen deze doses identiek zijn aan de behandelde dosis voor deze patiënt (d.w.z. geen daaropvolgende dosisverhoging). Patiënten zouden dan extra doses krijgen vanaf meer dan 28 dagen na de tweede infusie en worden behandeld met hetzelfde dosisniveau als dat ze eerder hebben gekregen.