Multi-institutionell prospektiv forskning av expanderade multi-antigen specifikt orienterade lymfocyter för behandling av hematopoetiska maligniteter med mycket hög risk (RESOLVE)

Denna fas I-dosupptrappningsstudie är utformad för att utvärdera säkerheten vid administrering av snabbt genererade tumör-multiantigenassocierade -specifika cytotoxiska T-lymfocyter, till HSCT-mottagare (arm A) eller framtida HSCT-mottagare (arm B) för behandling av hög- risk eller återfallande eller refraktära hematopoetiska maligniteter. Förutom säkerheten kommer denna studie också att utvärdera om händelsefri överlevnad (EFS) förbättras med TAA-T administrering sex månader efter HSCT för patienter med högrisk AML och MDS (arm C).

Patienter med tecken på högrisk eller återfallande eller ihållande hematopoetiska maligniteter (till exempel men inte begränsat till: akut leukemi, lymfom, kronisk myeloisk leukemi (KML), kronisk myelomonocytisk leukemi (CMML), myelodysplastiskt syndrom (MDS)) kommer att vara berättigade till den här studien. Patienter kommer att registreras vid två tidpunkter (för olika indikationer) i tre armar (arm A - efter HSCT, arm B-pre HSCT och arm C för patienter med AML eller MDS för att förhindra återfall efter HSCT).

Eftersom patienter med ihållande malignitet före transplantation har en extremt dålig prognos, kommer dessa patienter att vara berättigade att få TAA-T före och/eller efter allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT). Arm B-patienter kommer att få autolog TAA-T efter en cykel av konventionell kemoterapi i ett försök att minska sjukdomsbördan före HSCT. Patienter med ihållande sjukdom eller hög risk för återfall kommer att vara berättigade att få planerad infusion av allogen TAA-T efter HSCT (med tanke på den mycket höga sannolikheten för återfall och dåligt resultat) på arm A. Patienter med hög risk för AML och MDS som har genomgått allo -HSCT och är i en hematologisk remission kommer att registreras under arm C.

I alla populationer kommer vi att använda vårt etablerade protokoll för tillverkning av tumör-multiantigenassocierade specifika cytotoxiska T-lymfocyter. Mononukleära celler från perifert blod kommer att exponeras för antigenpresenterande celler pulsade med peptider till tumörantigener (PRAME, WT1, Survivin) i en cytokinmiljö som är gynnsam för T-cellsexpansion/aktivering, vilket inducerar selektiv expansion av T-celler som är inriktade på att döda tumörceller. Patienterna skulle övervakas för utveckling av toxicitet. Hos patienter med sjukdom vid tidpunkten för TAA-T-infusion skulle effektiviteten utvärderas som ett sekundärt effektmått med hjälp av standardkriterier. Explorativa undersökningsanalyser skulle innefatta övervakning av cytokin och cellulär miljö före och efter TAA-T-infusion och in vitro karakterisering av värdtumören, donatorlymfocytprodukten och TAA-T-produkten.

För arm A-patienter (post-HSCT): TAA-T kommer att infunderas när som helst efter neutrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, beroende på vad som kommer först.

För arm B-patienter (pre-HSCT): TAA-T infunderas när som helst > 7 dagar efter tidigare behandling för återfall av sjukdom.

För arm C-patienter (post-HSCT): TAA-T kommer att infunderas när som helst efter neutrofilengraftment post-HSCT eller dag 30, beroende på vad som kommer först vid dosnivå 4. Infusioner kommer att ske inom de första 5 månaderna efter HSCT.

Fem olika doseringsnivåer kommer att utvärderas. Två till fyra patienter kommer att utvärderas på varje doseringsschema (se nedan). Detta protokoll är utformat som en fas I-dosupptrappningsstudie.

Patienter kommer att skrivas in till en av följande doseringsnivåer:

Dosnivå ett: 5 x 106 celler/m2 Dosnivå två: 1 x 107 celler/m2 Dosnivå tre: 2 x 107 celler/m2 Dosnivå fyra: 4 x 107 celler/m2 Dosnivå fem: 1 x 108 celler/m2 (Gäller ENDAST Arm A-patienter)

Arm C-patienter kommer ENDAST att registreras på: Dosnivå fyra (4 x 107 celler/m2)

Varje patient kommer att få minst en infusion enligt den registrerade dosnivån, där den förväntade infusionsvolymen är 1 till 10 cc.

Patienterna kommer att få celler antingen på grund av: tidigare refraktär sjukdom och/eller hög risk för återfall och/eller påvisbar sjukdom vid tidpunkten för infusionen. Patienter i arm A och arm B kommer att använda den dosökningsstrategi som beskrivs ovan. Helst bör patienter inte få andra systemiska antineoplastiska medel under minst 45 dagar efter infusion av TAA-T (i utvärderingssyfte), även om sådan behandling kan läggas till om den bedöms vara kritisk för patientvården av den behandlande läkaren och inte under IND. Pediatriska patienter kommer att inkluderas först efter att säkerhetsanalysen har slutförts och är acceptabel för 2 vuxna patienter i arm A och B. Arm C kommer att inkludera pediatriska och vuxna patienter.

Arm C-patienter (efter HSCT): T-celler kommer att infunderas när som helst efter neutrofiltransplantation efter HSCT eller dag 30, beroende på vad som inträffar först, men inom de första 5 månaderna efter HSCT på dosnivå 4 (4x10e7/m2).

Om patienter med aktiv sjukdom (definierad som hematologiskt återfall eller minimal återstående sjukdom positiva (MRD+) någon gång efter allo-HSCT för arm A och definieras som hematologiskt återfall eller MRD+ vid tidpunkten för TAA-T-infusion för arm B och definieras som MRD+ kl. tidpunkten för TAA-T-infusion för arm C) inte har ≥ grad 3-toxicitet som möjligen, sannolikt eller definitivt tillskrivs TAA-T-infusion och inte snabbt utvecklas med sjukdom som kräver akut terapi, kan patienter få en efterföljande TAA- T-cellsdos (infusion #2). En efterföljande dos (infusion #2) kommer också att vara tillgänglig för de patienter som har stabil sjukdom eller ett blandat, partiellt eller fullständigt svar (inklusive fortsatt fullständigt svar) enligt kriterierna för den internationella arbetsgruppen (IWG) (se avsnitt 4.2.1). vid utvärderingen efter den första TAA-T-infusionen.

Patienter som har fått minst 2 infusioner av TAA-T är berättigade att få upp till 6 ytterligare doser (infusion #3 till #8) av TAA-T med månatliga intervaller som var och en kommer att bestå av samma cellnummer som deras inskrivna dos nivå. Patienter kommer inte att kunna få ytterligare doser förrän den initiala säkerhetsprofilen är klar 28 dagar efter den andra infusionen. Dessa doser kommer att vara identiska med den behandlade dosen för denna patient (dvs. ingen efterföljande dosökning). Patienterna skulle sedan få ytterligare doser som börjar mer än 28 dagar efter den andra infusionen och behandlas på samma dosnivå som han/hon tidigare har fått.