Multiinstitutionelle prospektive Forschung zu erweiterten, multiantigenspezifisch ausgerichteten Lymphozyten zur Behandlung von hämatopoetischen Malignitäten mit sehr hohem Risiko (RESOLVE)

Diese Phase-I-Dosisskalationsstudie soll die Sicherheit der Verabreichung schnell erzeugter Tumor-Multiantigen-assoziierter spezifischer zytotoxischer T-Lymphozyten an HSCT-Empfänger (Arm A) oder zukünftige HSCT-Empfänger (Arm B) zur Behandlung von hochgradigen Risiko oder rezidivierende oder refraktäre hämatopoetische Malignome. Zusätzlich zur Sicherheit wird diese Studie auch bewerten, ob das ereignisfreie Überleben (EFS) durch die Verabreichung von TAA-T sechs Monate nach der HSZT bei Patienten mit Hochrisiko-AML und MDS (Arm C) verbessert wird.

Patienten mit Anzeichen von Hochrisiko- oder rezidivierenden oder persistierenden hämatopoetischen Malignomen (zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf: akute Leukämie, Lymphom, chronische myeloische Leukämie (CML), chronische myelomonozytische Leukämie (CMML), myelodysplastisches Syndrom (MDS)) kommen für die Teilnahme in Frage diese Studie. Die Patienten werden zu zwei Zeitpunkten (für unterschiedliche Indikationen) in drei Arme aufgenommen (Arm A – nach HSCT, Arm B – vor HSCT und Arm C für Patienten mit AML oder MDS, um einen Rückfall nach HSCT zu verhindern).

Da Patienten mit persistierender Malignität vor der Transplantation eine extrem schlechte Prognose haben, kommen diese Patienten für eine Behandlung mit TAA-T vor und/oder nach einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) in Frage. Patienten in Arm B erhalten nach einem Zyklus konventioneller Chemotherapie autologes TAA-T, um die Krankheitslast vor der HSCT zu verringern. Patienten mit anhaltender Erkrankung oder hohem Rückfallrisiko haben Anspruch auf eine geplante Infusion von allogenem TAA-T nach HSCT (angesichts der sehr hohen Rückfallwahrscheinlichkeit und des schlechten Ergebnisses) in Arm A. Patienten mit hohem AML- und MDS-Risiko, die sich einer Allo unterzogen haben -HSCT und sich in einer hämatologischen Remission befinden, werden unter Arm C aufgenommen.

In allen Populationen werden wir unser etabliertes Protokoll zur Herstellung von Tumor-Multiantigen-assoziierten spezifischen zytotoxischen T-Lymphozyten nutzen. Periphere mononukleäre Blutzellen werden Antigen-präsentierenden Zellen ausgesetzt, die mit Peptiden gegen Tumorantigene (PRAME, WT1, Survivin) gepulst sind, in einem Zytokin-Milieu, das die Expansion/Aktivierung von T-Zellen begünstigt und eine selektive Expansion von T-Zellen induziert, die darauf abzielen, Tumorzellen abzutöten. Die Patienten würden auf die Entwicklung einer Toxizität überwacht. Bei Patienten mit Erkrankungen zum Zeitpunkt der TAA-T-Infusion würde die Wirksamkeit als sekundärer Endpunkt anhand von Standardkriterien bewertet. Zu den explorativen Untersuchungsanalysen würde die Überwachung des Zytokins und des zellulären Milieus vor und nach der TAA-T-Infusion sowie die In-vitro-Charakterisierung des Wirtstumors, des Spenderlymphozytenprodukts und des TAA-T-Produkts gehören.

Für Patienten in Arm A (nach der HSZT): TAA-T wird jederzeit nach der Neutrophilentransplantation nach der HSZT oder am 30. Tag infundiert, je nachdem, was zuerst eintritt.

Für Arm-B-Patienten (vor HSCT): TAA-T wird jederzeit > 7 Tage nach der vorherigen Therapie bei rezidivierter Erkrankung infundiert.

Für Arm-C-Patienten (nach HSCT): TAA-T wird jederzeit nach der Neutrophilentransplantation nach der HSCT oder am 30. Tag infundiert, je nachdem, was bei Dosisstufe 4 zuerst eintritt. Die Infusionen erfolgen innerhalb der ersten 5 Monate nach der HSCT.

Es werden fünf verschiedene Dosierungsstufen ausgewertet. Nach jedem Dosierungsplan werden zwei bis vier Patienten untersucht (siehe unten). Dieses Protokoll ist als Dosissteigerungsstudie der Phase I konzipiert.

Die Patienten werden in eine der folgenden Dosierungsstufen aufgenommen:

Dosisstufe eins: 5 x 106 Zellen/m2 Dosisstufe zwei: 1 x 107 Zellen/m2 Dosisstufe drei: 2 x 107 Zellen/m2 Dosisstufe vier: 4 x 107 Zellen/m2 Dosisstufe fünf: 1 x 108 Zellen/m2 (Gilt NUR für Patienten in Arm A)

Patienten in Arm C werden NUR aufgenommen bei: Dosisstufe vier (4 x 107 Zellen/m2)

Jeder Patient erhält mindestens eine Infusion entsprechend der registrierten Dosisstufe, wobei das erwartete Infusionsvolumen 1 bis 10 cm³ beträgt.

Patienten erhalten Zellen entweder aufgrund einer früheren refraktären Erkrankung und/oder eines hohen Risikos für einen Rückfall und/oder einer erkennbaren Erkrankung zum Zeitpunkt der Infusion. Patienten in Arm A und Arm B wenden die oben beschriebene Dosissteigerungsstrategie an. Im Idealfall sollten Patienten mindestens 45 Tage nach der Infusion von TAA-T (zu Bewertungszwecken) keine anderen systemischen antineoplastischen Mittel erhalten, obwohl eine solche Behandlung hinzugefügt werden kann, wenn sie vom behandelnden Arzt als kritisch für die Patientenversorgung erachtet wird und nicht im Rahmen der IND. Pädiatrische Patienten werden erst nach Abschluss der Sicherheitsanalyse aufgenommen und sind für 2 erwachsene Patienten in Arm A und B akzeptabel. In Arm C werden pädiatrische und erwachsene Patienten aufgenommen.

Arm-C-Patienten (nach HSCT): T-Zellen werden jederzeit nach der Neutrophilentransplantation nach der HSCT oder am 30. Tag, je nachdem, was zuerst eintritt, infundiert, jedoch innerhalb der ersten 5 Monate nach der HSCT mit Dosisstufe 4 (4x10e7/m2).

Wenn Patienten mit aktiver Erkrankung (definiert als hämatologischer Rückfall oder minimale Resterkrankung positiv (MRD+) zu irgendeinem Zeitpunkt nach allo-HSCT für Arm A und definiert als hämatologischer Rückfall oder MRD+ zum Zeitpunkt der TAA-T-Infusion für Arm B und definiert als MRD+ bei zum Zeitpunkt der TAA-T-Infusion für Arm C) keine Toxizität ≥ Grad 3 aufweisen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv auf die TAA-T-Infusion zurückzuführen ist, und es zu keinem raschen Krankheitsfortschritt kommt, der eine dringende Therapie erfordert, können die Patienten eine nachfolgende TAA-T-Infusion erhalten. T-Zell-Dosis (Infusion Nr. 2). Eine Folgedosis (Infusion Nr. 2) ist auch für Patienten verfügbar, die eine stabile Erkrankung oder eine gemischte, teilweise oder vollständige Reaktion (einschließlich anhaltender vollständiger Reaktion) gemäß den Kriterien der International Working Group (IWG) haben (siehe Abschnitt 4.2.1). bei der Auswertung nach der ersten TAA-T-Infusion.

Patienten, die mindestens 2 TAA-T-Infusionen erhalten haben, sind berechtigt, in monatlichen Abständen bis zu 6 zusätzliche Dosen (Infusion Nr. 3 bis Nr. 8) TAA-T zu erhalten, die jeweils aus der gleichen Zellzahl bestehen wie ihre registrierte Dosis eben. Patienten können keine weiteren Dosen erhalten, bis das anfängliche Sicherheitsprofil 28 Tage nach der zweiten Infusion abgeschlossen ist. Insbesondere werden diese Dosen mit der behandelten Dosis für diesen Patienten identisch sein (d. h. keine anschließende Dosiserhöhung). Die Patienten würden dann ab mehr als 28 Tagen nach der zweiten Infusion zusätzliche Dosen erhalten und mit der gleichen Dosis behandelt werden, die sie zuvor erhalten haben.