Multiinstitucionální prospektivní výzkum Expandovaných multiantigenově specificky orientovaných lymfocytů pro léčbu velmi rizikových malignit krvetvorby (RESOLVE)

Tato studie fáze I s eskalací dávky je navržena tak, aby vyhodnotila bezpečnost podávání rychle generovaných nádorových multi-antigenových specifických cytotoxických T lymfocytů příjemcům HSCT (skupina A) nebo budoucím příjemcům HSCT (skupina B) k léčbě vysoce rizikové nebo recidivující nebo refrakterní hematopoetické malignity. Kromě bezpečnosti bude tato studie také hodnotit, zda se zlepší přežití bez příhody (EFS) při podávání TAA-T šest měsíců po HSCT u pacientů s vysokým rizikem AML a MDS (skupina C).

Pacienti s prokázanými vysoce rizikovými nebo recidivujícími nebo přetrvávajícími malignitami krvetvorby (například, ale bez omezení na: akutní leukémie, lymfom, chronická myeloidní leukémie (CML), chronická myelomonocytární leukémie (CMML), myelodysplastický syndrom (MDS)) budou způsobilí pro tato studie. Pacienti budou zařazeni ve dvou časových bodech (pro různé indikace) do tří ramen (rameno A – po HSCT, rameno B – před HSCT a rameno C pro pacienty s AML nebo MDS, aby se zabránilo relapsu po HSCT).

Protože pacienti s perzistující malignitou před transplantací mají extrémně špatnou prognózu, budou tito pacienti způsobilí k podání TAA-T před a/nebo po alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Pacienti ramene B dostanou autologní TAA-T po cyklu konvenční chemoterapie ve snaze snížit zátěž onemocněním před HSCT. Pacienti s přetrvávajícím onemocněním nebo vysokým rizikem relapsu budou mít nárok na plánovanou infuzi alogenního TAA-T po HSCT (vzhledem k velmi vysoké pravděpodobnosti relapsu a špatnému výsledku) v rameni A. Pacienti s vysokým rizikem AML a MDS, kteří podstoupili allo -HSCT a jsou v hematologické remisi, budou zařazeni do ramene C.

Ve všech populacích použijeme náš zavedený protokol pro výrobu specifických cytotoxických T lymfocytů spojených s multi-antigeny. Mononukleární buňky periferní krve budou vystaveny antigen prezentujícím buňkám pulzovaným s peptidy k nádorovým antigenům (PRAME, WT1, Survivin) v cytokinovém prostředí příznivém pro expanzi/aktivaci T buněk, indukující selektivní expanzi T buněk zaměřených na zabíjení nádorových buněk. Pacienti by byli sledováni z hlediska vývoje toxicity. U pacientů s onemocněním v době infuze TAA-T by se účinnost hodnotila jako sekundární cíl pomocí standardních kritérií. Průzkumné výzkumné analýzy by zahrnovaly monitorování cytokinu a buněčného prostředí před a po infuzi TAA-T a in vitro charakterizaci hostitelského nádoru, produktu dárcovských lymfocytů a produktu TAA-T.

Pro pacienty v rameni A (po HSCT): TAA-T bude podán infuzí kdykoli po přihojení neutrofilů po HSCT nebo 30. den, podle toho, co nastane dříve.

Pro pacienty v rameni B (před HSCT): TAA-T bude infuze podávána kdykoli > 7 dní po předchozí léčbě relapsu onemocnění.

Pro pacienty v rameni C (po HSCT): TAA-T bude podán infuzí kdykoli po přihojení neutrofilů po HSCT nebo 30. den, podle toho, co nastane dříve při úrovni dávky 4. Infuze budou podávány během prvních 5 měsíců po HSCT.

Bude hodnoceno pět různých úrovní dávkování. V každém dávkovacím schématu budou hodnoceni dva až čtyři pacienti (viz níže). Tento protokol je navržen jako studie fáze I s eskalací dávky.

Pacienti budou zařazeni do jedné z následujících úrovní dávkování:

Úroveň dávky 1: 5 x 106 buněk/m2 Úroveň dávky 2: 1 x 107 buněk/m2 Úroveň dávky 3: 2 x 107 buněk/m2 Úroveň dávky 4: 4 x 107 buněk/m2 Úroveň dávky 5: 1 x 108 buněk/m2 (Platí POUZE pro pacienty ramene A)

Pacienti v rameni C budou zařazeni POUZE na: úroveň dávky čtyři (4 x 107 buněk/m2)

Každý pacient dostane alespoň jednu infuzi podle zapsané úrovně dávky, kde předpokládaný objem infuze je 1 až 10 ml.

Pacienti dostanou buňky buď z důvodu: předchozího refrakterního onemocnění a/nebo vysokého rizika relapsu a/nebo detekovatelného onemocnění v době infuze. Pacienti v rameni A a rameni B budou používat strategii eskalace dávky popsanou výše. V ideálním případě by pacienti neměli dostávat jiná systémová antineoplastická činidla po dobu alespoň 45 dnů po infuzi TAA-T (pro účely hodnocení), i když taková léčba může být přidána, pokud je ošetřujícím lékařem považována za kritickou pro péči o pacienta a nikoli podle IND. Pediatričtí pacienti budou zařazeni až po dokončení bezpečnostní analýzy a je přijatelná pro 2 dospělé pacienty v rameni A a B. Do ramene C budou zařazeni dětští a dospělí pacienti.

Pacienti v rameni C (po HSCT): T lymfocytům bude podána infuze kdykoli po přihojení neutrofilů po HSCT nebo 30. den, podle toho, co nastane dříve, ale během prvních 5 měsíců po HSCT na úrovni dávky 4 (4x10e7/m2).

Pokud pacienti s aktivním onemocněním (definovaným jako hematologický relaps nebo pozitivní minimální reziduální nemoc (MRD+) kdykoli po allo-HSCT pro rameno A a definováno jako hematologický relaps nebo MRD+ v době infuze TAA-T pro rameno B a definované jako MRD+ v doba infuze TAA-T pro rameno C) nemají toxicitu ≥ 3. stupně, která je možná, pravděpodobně nebo určitě přisuzována infuzi TAA-T a nedochází k rychlé progresi onemocnění vyžadujícího urgentní léčbu, pacienti mohou dostat následnou TAA- dávka T buněk (infuze č. 2). Následná dávka (infuze č. 2) bude také dostupná pro ty pacienty, kteří mají stabilní onemocnění nebo smíšenou, částečnou nebo úplnou odpověď (včetně pokračující kompletní odpovědi) podle kritérií Mezinárodní pracovní skupiny (IWG) (viz bod 4.2.1). při hodnocení po první infuzi TAA-T.

Pacienti, kteří dostali alespoň 2 infuze TAA-T, jsou způsobilí k podání až 6 dalších dávek (infuze #3 až #8) TAA-T v měsíčních intervalech, z nichž každá bude obsahovat stejný počet buněk jako jejich registrovaná dávka úroveň. Pacienti nebudou moci dostávat další dávky, dokud nebude dokončen počáteční bezpečnostní profil 28 dní po druhé infuzi. Je pozoruhodné, že tyto dávky budou totožné s léčebnou dávkou pro tohoto pacienta (tj. žádné následné zvyšování dávky). Pacienti by pak dostávali další dávky počínaje více než 28 dny od druhé infuze a byli léčeni stejnou úrovní dávky, jakou dostávali dříve.