膵臓腺癌における同種造血幹細胞移植

背景 膵臓がんは、スウェーデンで最も一般的ながんの 1 つです。 毎年 900 人がこの診断を受けています。 5 年生存率は非常に低く、腫瘍の根治的切除が可能な場合でも 5 ～ 15% です。 これはおそらく、手術時には診断できない微小残存病変によるものです。 最近、新しい感度の高い免疫組織学的方法を使用して、リンパ節および骨髄からの組織サンプルで膵臓腺癌の微小転移を検出できることが示されました。 腫瘍の根治的切除が行われると、顕微鏡で目に見える腫瘍は残りませんが、この状況でも、これらの患者の最も一般的な死因は疾患の局所再発です。 これまでに研究された補助療法である放射線照射または化学療法のいずれも、膵臓腺癌患者の生存率を大幅に改善していません。

同種造血幹細胞移植 (HSCT) は、悪性血液疾患、主に白血病の確立された治療法です。 患者が化学療法と放射線照射による骨髄破壊的条件付けを受ける従来の形式のHSCTを使用すると、悪性細胞の量が減少するだけでなく、提供された幹細胞のために骨髄にスペースが生まれます。 骨髄破壊的条件付けは深刻な毒性効果を誘発しますが、患者は提供された造血幹細胞の移植によって救われます。 新しい幹細胞は、移植片対宿主反応（GVHD）と呼ばれる効果で、患者の細胞と反応する免疫系に成熟します。 移植片対宿主反応は、治癒的な抗腫瘍効果とよく相関することが示されています。 軽度の GVH 反応は再発のリスクを減らしますが、重度の GVH 反応は死に至る可能性があります。 この抗腫瘍効果は、T 細胞型の白血球によって媒介されます。 この知識から、HSCT 技術が開発され、現在では低強度コンディショニング (RIC) を使用することが可能です。 より穏やかな形態の化学療法を使用して強度の低いコンディショニングを行うと、毒性効果を減らすことができますが、免疫抑制効果は造血幹細胞が生着するのを確実にするのに十分です. RICの使用は高齢患者の治療につながり、抗腫瘍効果は骨髄破壊的条件付けと同じくらい効率的です.

最近では、HSCT を伴う RIC が固形腫瘍、主に腎臓がん、結腸がん、乳がんに対する補助療法として使用されています。 治療の重要な部分は、抗腫瘍効果を維持または増加させるために、移植後にドナーリンパ球注入 (DLI) を追加注入することです。 当院では、約50名の固形がん患者さんをRIC＋造血幹細胞移植で治療してきました。 私たちの患者のほとんどは腎臓がんまたは結腸がん（それぞれ19人と16人の患者）を患っていましたが、前立腺がんの2人の患者も治療を受けました. 原発性肝がん患者約 10 例が、RIC と HSCT を組み合わせた肝移植で治療されています。 これらの患者の移植関連死亡率は約 10 ～ 15% です。

標的：

腫瘍の根治的切除および標準化学療法による補助療法後の膵臓腺癌患者における HSCT を伴う RIC の抗腫瘍効果を研究すること。

重要性：

研究者が膵臓腺癌患者の補助療法として HSCT を併用した RIC を使用して抗腫瘍効果を達成できれば、生存率が向上するか、予後が非常に悪いこのグループの患者を治すことさえできるかもしれません。

主な科学的疑問:

研究者は、HSCT によるアジュバント治療を使用して、膵臓腺癌に対する抗腫瘍効果を示すことができますか?

二次的な科学的質問:

患者はどのような副作用を被りますか？ 膵臓腺癌の標準治療と比較して生存率を改善できますか? 特定の膵臓腺癌抗原に対して細胞傷害性 T 細胞を使用することで、結果を改善することは可能ですか? 治療から最良の結果が得られる患者を特定する方法はありますか? 生活の質はどのように影響を受けますか？

研究計画：

この研究の目的は、膵臓腺癌患者における RIC と HSCT による治療の抗腫瘍効果を評価することです。 すべての患者は、腫瘍の根治的切除とゲムシタビンによる補助標準化学療法を伴う根治手術を受けます。 HSCT は、一種の生物学的無作為化である、HLA が同一の同胞を持つ患者に提供されます。 対照群は、HLAが同一の兄弟姉妹を持たない患者、またはHSCTを拒否する患者で構成されます。

包含基準:

手術後に標準的な化学療法による補助療法を受けた膵臓腺癌の根治的切除を受けた患者。

除外基準:

腫瘍の転移または非根治的切除を伴う膵臓腺癌。 標準化学療法中の再発。 70歳以上。 -重度の心臓病、肝疾患、腎機能障害、またはHSCT治療の重度の毒性効果をもたらす他の臓器機能障害。

グループAは、腫瘍の根治的切除と標準的な化学療法を受けます。 手術から約 8 か月後、HLA が一致する同胞ドナーから提供された造血幹細胞を移植する前に、シクロホスファミドとフルダラビンによるコンディショニングを受ける予定です。 GVHDを減少させるために行われる免疫抑制治療は、抗腫瘍効果ができるだけ効率的かつ迅速であることを確認するために急速に漸減されます. 移植片対宿主反応が見られないか、または非常に軽度の場合、抗腫瘍効果を増加または維持するために、DLIのさらなる注入が行われます。 肝臓への転移は非常に一般的なイベントであるため、最初の DLI は静脈内に投与され、2 回目は A. hepatica に投与され、より良い局所効果が誘導されます。 同種造血幹細胞移植センターでは、コンディショニングとHSCTが行われ、患者のフォローアップも行われます。 手術のフォローアップは外科部門で行われます。 グループBは、腫瘍科の現在のプロトコルに従って標準的な化学療法で治療されます。

登録される臨床および検査パラメータは次のとおりです。

• 死亡
• 罹患率
• 再発までの時間は、CT スキャンで制御されます
• 生活の質
• 腫瘍マーカー
• 患者由来の膵臓腺癌および細胞株と反応する能力を持つ細胞傷害性 T リンパ球の in vitro での検出
• 骨髄における微小転移の検出。