Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche nell'adenocarcinoma pancreatico

Contesto Il cancro del pancreas è una delle forme tumorali più comuni in Svezia. Novecento persone ricevono questa diagnosi ogni anno. La sopravvivenza a 5 anni è molto bassa, tra il 5 e il 15%, anche nei casi in cui si può eseguire la resezione radicale del tumore. Ciò è probabilmente dovuto alla minima malattia residua che non può essere diagnosticata al momento dell'intervento. È stato recentemente dimostrato che le micrometastasi dell'adenocarcinoma pancreatico possono essere rilevate in campioni di tessuto dai linfonodi e dal midollo osseo, utilizzando nuovi metodi immunoistologici sensibili. Quando viene eseguita la resezione radicale del tumore, non rimane alcun tumore microscopicamente visibile, ma anche in questa situazione, la recidiva locale della malattia è la causa più comune di morte in questi pazienti. Nessuno dei trattamenti adiuvanti finora studiati, irradiazione o chemioterapia, ha sostanzialmente migliorato la sopravvivenza nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico.

Il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) è un trattamento curativo consolidato per le malattie del sangue maligne, principalmente la leucemia. L'utilizzo della forma convenzionale di HSCT, in cui il paziente viene sottoposto a un condizionamento mieloablativo con chemioterapia e irradiazione, ridurrà la quantità di cellule maligne, ma creerà anche spazio nel midollo osseo per le cellule staminali donate. Il condizionamento mieloablativo induce gravi effetti tossici, ma il paziente viene salvato dal trapianto delle cellule staminali emopoietiche donate. Le nuove cellule staminali matureranno in un sistema immunitario che reagirà con le cellule del paziente, un effetto chiamato reazione del trapianto contro l'ospite (GVHD). È stato dimostrato che la reazione del trapianto contro l'ospite si correla bene con l'effetto antitumorale curativo. Una lieve reazione GVH diminuirà il rischio di ricaduta, mentre una grave reazione GVH potrebbe essere mortale. Questo effetto antitumorale è mediato dai globuli bianchi del tipo a cellula T. Da questa conoscenza è stata sviluppata la tecnica HSCT e oggi è possibile utilizzare il condizionamento a intensità ridotta (RIC). Con un condizionamento a intensità ridotta utilizzando forme più lievi di chemioterapia, gli effetti tossici possono essere ridotti, ma l'effetto immunosoppressivo è sufficiente per garantire che le cellule staminali ematopoietiche attecchiscano. L'uso di RIC ha portato al trattamento di pazienti più anziani e l'effetto antitumorale è altrettanto efficace del condizionamento mieloablativo.

Recentemente, il RIC con HSCT è stato utilizzato come trattamento adiuvante contro i tumori solidi, principalmente il cancro del rene, del colon e della mammella. Una parte importante del trattamento consiste nell'infusione aggiuntiva di infusioni di linfociti del donatore (DLI) dopo il trapianto per mantenere o aumentare l'effetto antitumorale. Nella nostra clinica abbiamo trattato circa 50 pazienti con tumori solidi utilizzando RIC con HSCT. La maggior parte dei nostri pazienti aveva un cancro al rene o al colon (rispettivamente 19 e 16 pazienti), ma sono stati curati anche due pazienti con cancro alla prostata. Circa dieci pazienti con tumori epatici primari sono stati trattati con trapianto di fegato combinato con RIC con HSCT. La mortalità correlata al trapianto in questi pazienti è di circa il 10-15%.

Scopo:

Studiare l'effetto antitumorale di RIC con HSCT in pazienti con adenocarcinoma pancreatico dopo resezione radicale del tumore e trattamento adiuvante con chemioterapia standard.

Importanza:

Se i ricercatori possono ottenere un effetto antitumorale utilizzando RIC con HSCT come trattamento adiuvante nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico, potrebbe aumentare la sopravvivenza o addirittura curare i pazienti in questo gruppo con prognosi molto sfavorevole.

Domanda scientifica primaria:

I ricercatori possono dimostrare un effetto antitumorale contro l'adenocarcinoma pancreatico utilizzando il trattamento adiuvante con HSCT?

Domande scientifiche secondarie:

Quali effetti collaterali soffrirà il paziente? La sopravvivenza può essere migliorata rispetto al trattamento standard dell'adenocarcinoma pancreatico? È possibile migliorare i risultati utilizzando cellule T citotossiche contro antigeni specifici dell'adenocarcinoma pancreatico? Esistono metodi per identificare i pazienti che avranno i migliori risultati dal trattamento? Come sarà influenzata la qualità della vita?

Piano di studio:

Lo scopo dello studio è valutare l'effetto antitumorale del trattamento con RIC con HSCT in pazienti con adenocarcinoma pancreatico. Tutti i pazienti saranno sottoposti a chirurgia curativa con resezione radicale del tumore e chemioterapia standard adiuvante con gemcitabina. L'HSCT sarà offerto ai pazienti con un fratello HLA-identico, una sorta di randomizzazione biologica. Il gruppo di controllo sarà composto da pazienti senza un fratello HLA-identico o da quelli che declinano l'HSCT.

Criterio di inclusione:

Pazienti con adenocarcinoma pancreatico radicalmente resecato che hanno ricevuto un trattamento adiuvante con chemioterapia standard dopo l'intervento chirurgico.

Criteri di esclusione:

Adenocarcinoma pancreatico con metastasi o resezione non radicale del tumore. Ricaduta durante la chemioterapia standard. Età superiore a 70 anni. Gravi condizioni cardiache, malattie del fegato, funzionalità renale compromessa o altre disfunzioni d'organo che si tradurranno in gravi effetti tossici del trattamento HSCT.

Il gruppo A sarà sottoposto a resezione radicale del tumore e chemioterapia standard. Circa otto mesi dopo l'intervento chirurgico, saranno sottoposti a condizionamento con ciclofosfamide e fludarabina prima del trapianto di cellule staminali ematopoietiche donate dai loro fratelli donatori HLA-identici. Il trattamento immunosoppressivo, somministrato per diminuire la GVHD, verrà ridotto rapidamente per garantire che l'effetto antitumorale sia il più efficiente e rapido possibile. Verrà somministrata un'ulteriore infusione di DLI per aumentare o mantenere l'effetto antitumorale nei casi in cui la reazione del trapianto contro l'ospite è assente o è molto lieve. Il primo DLI verrà somministrato per via endovenosa e il secondo verrà somministrato in A. hepatica per indurre un migliore effetto locale, poiché le metastasi al fegato sono un evento molto comune. Il condizionamento e l'HSCT saranno eseguiti presso il Centro per il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche ed è qui che verrà eseguito anche il follow-up dei pazienti. Il follow-up chirurgico avverrà presso il reparto chirurgico. Il gruppo B sarà trattato con chemioterapia standard secondo i protocolli in vigore presso il dipartimento di oncologia.

I parametri clinici e di laboratorio che verranno registrati sono:

• Mortalità
• Morbilità
• Il tempo alla ricaduta sarà controllato con scansioni TC
• Qualità della vita
• Marcatori tumorali
• Rilevazione di linfociti T citotossici che hanno la capacità di reagire con l'adenocarcinoma pancreatico dal paziente e linee cellulari in vitro
• Rilevazione di micrometastasi nel midollo osseo.