Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie bij pancreasadenocarcinoom

Achtergrond Kanker van de alvleesklier is een van de meest voorkomende vormen van kanker in Zweden. Jaarlijks krijgen negenhonderd mensen deze diagnose. De 5-jaarsoverleving is erg laag, tussen de 5 en 15%, zelfs in de gevallen waar radicale resectie van de tumor kan worden uitgevoerd. Dit is waarschijnlijk te wijten aan minimale resterende ziekte die niet kan worden gediagnosticeerd op het moment van de operatie. Onlangs is aangetoond dat micrometastasen van pancreasadenocarcinoom kunnen worden gedetecteerd in weefselmonsters van lymfeklieren en beenmerg, met behulp van nieuwe gevoelige immunohistologische methoden. Bij radicale resectie van de tumor blijft er geen microscopisch zichtbare tumor over, maar zelfs in deze situatie is lokaal recidief van de ziekte de meest voorkomende doodsoorzaak bij deze patiënten. Geen van de tot nu toe bestudeerde adjuvante behandelingen, bestraling of chemotherapie, heeft de overleving van patiënten met pancreasadenocarcinoom substantieel verbeterd.

Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) is een gevestigde curatieve behandeling voor kwaadaardige bloedziekten, voornamelijk leukemie. Het gebruik van de conventionele vorm van HSCT, waarbij de patiënt een myeloablatieve conditionering ondergaat met chemotherapie en bestraling, zal de hoeveelheid kwaadaardige cellen verminderen, maar ook ruimte creëren in het beenmerg voor de gedoneerde stamcellen. De myeloablatieve conditionering veroorzaakt ernstige toxische effecten, maar de patiënt wordt gered door de transplantatie van de gedoneerde hematopoëtische stamcellen. De nieuwe stamcellen zullen uitgroeien tot een immuunsysteem dat zal reageren met de cellen van de patiënt, een effect dat graft-versus-host-reactie (GVHD) wordt genoemd. Het is aangetoond dat de graft-versus-host-reactie goed correleert met het curatieve antitumoreffect. Een milde GVH-reactie vermindert het risico op terugval, terwijl een ernstige GVH-reactie dodelijk kan zijn. Dit antitumoreffect wordt gemedieerd door witte bloedcellen van het T-celtype. Vanuit deze kennis is de HSCT techniek ontwikkeld en tegenwoordig is het mogelijk om gebruik te maken van gereduceerde intensiteitsconditionering (RIC). Met verminderde intensiteitsconditionering met behulp van mildere vormen van chemotherapie kunnen de toxische effecten worden verminderd, maar het immunosuppressieve effect is voldoende om ervoor te zorgen dat de hematopoëtische stamcellen zich zullen innestelen. Het gebruik van RIC heeft geleid tot behandeling van oudere patiënten en het antitumoreffect is net zo efficiënt als bij de myeloablatieve conditionering.

Onlangs is RIC met HSCT gebruikt als adjuvante behandeling tegen solide tumoren, voornamelijk nierkanker, darmkanker en borstkanker. Een belangrijk onderdeel van de behandeling bestaat uit een aanvullend infuus met donorlymfocyteninfusies (DLI) na de transplantatie om het antitumoreffect te behouden of te versterken. In onze kliniek hebben we ongeveer 50 patiënten met solide tumoren behandeld met behulp van RIC met HSCT. De meeste van onze patiënten hadden nier- of darmkanker (respectievelijk 19 en 16 patiënten), maar er zijn ook twee patiënten met prostaatkanker behandeld. Ongeveer tien patiënten met primaire leverkanker zijn behandeld met levertransplantatie in combinatie met RIC met HSCT. De transplantatiegerelateerde mortaliteit bij deze patiënten is ongeveer 10-15%.

Doel:

Om het antitumoreffect van RIC met HSCT te bestuderen bij patiënten met pancreasadenocarcinoom na radicale resectie van de tumor en adjuvante behandeling met standaardchemotherapie.

Belang:

Als onderzoekers een antitumoreffect kunnen bereiken door RIC met HSCT als adjuvante behandeling te gebruiken bij patiënten met adenocarcinoom van de pancreas, kan dit de overleving vergroten of zelfs patiënten in deze groep met een zeer slechte prognose genezen.

Primaire wetenschappelijke vraag:

Kunnen onderzoekers een antitumoreffect aantonen tegen adenocarcinoom van de alvleesklier met adjuvante behandeling met HSCT?

Secundaire wetenschappelijke vragen:

Welke bijwerkingen krijgt de patiënt? Kan de overleving worden verbeterd in vergelijking met de standaardbehandeling van pancreasadenocarcinoom? Is het mogelijk om de resultaten te verbeteren door cytotoxische T-cellen in te zetten tegen specifieke pancreasadenocarcinoomantigenen? Zijn er methoden om de patiënten te identificeren die de beste resultaten van de behandeling zullen hebben? Hoe zal de kwaliteit van leven worden beïnvloed?

Studie plan:

Het doel van de studie is het antitumoreffect van behandeling met RIC met HSCT te evalueren bij patiënten met pancreasadenocarcinoom. Alle patiënten ondergaan een curatieve operatie met radicale resectie van de tumor en standaard adjuvante chemotherapie met gemcitabine. HSCT zal worden aangeboden aan patiënten met een HLA-identieke broer of zus, een soort biologische randomisatie. De controlegroep zal bestaan ​​uit patiënten zonder een HLA-identieke broer of zus, of patiënten die HSCT weigeren.

Inclusiecriteria:

Patiënten met radicaal gereseceerd pancreasadenocarcinoom die na de operatie een adjuvante behandeling met standaardchemotherapie hebben gekregen.

Uitsluitingscriteria:

Pancreasadenocarcinoom met metastasen of niet-radicale resectie van de tumor. Terugval tijdens standaard chemotherapie. Leeftijd boven de 70 jaar. Ernstige hartaandoeningen, leveraandoeningen, verminderde nierfunctie of andere orgaanstoornissen die zullen leiden tot ernstige toxische effecten van de HSCT-behandeling.

Groep A ondergaat een radicale resectie van de tumor en standaard chemotherapie. Ongeveer acht maanden na de operatie ondergaan ze conditionering met cyclofosfamide en fludarabine voordat ze gedoneerde hematopoëtische stamcellen van hun HLA-identieke broer of zus donoren transplanteren. De immunosuppressieve behandeling, die wordt gegeven om GVHD te verminderen, zal snel worden afgebouwd om ervoor te zorgen dat het antitumoreffect zo efficiënt en snel mogelijk is. Verdere infusie van DLI zal worden gegeven om het antitumoreffect te versterken of te behouden in de gevallen waarin de graft-versus-host-reactie ontbreekt of zeer mild is. De eerste DLI zal intraveneus worden toegediend en de tweede zal worden gegeven in A. hepatica om een ​​beter lokaal effect te bewerkstelligen, aangezien metastasen naar de lever een veel voorkomende gebeurtenis zijn. Conditionering en HSCT zullen worden uitgevoerd in het Centrum voor Allogene Hematopoëtische Stamceltransplantatie en daar zal ook de follow-up van de patiënten plaatsvinden. De chirurgische opvolging vindt plaats op de chirurgische afdeling. Groep B krijgt standaard chemotherapie volgens de huidige protocollen op de afdeling oncologie.

De klinische en laboratoriumparameters die geregistreerd zullen worden zijn:

• Sterfte
• Ziektecijfers
• Tijd tot terugval wordt gecontroleerd met CT-scans
• Kwaliteit van het leven
• Tumor markeringen
• Detectie van cytotoxische T-lymfocyten die kunnen reageren met adenocarcinoom van de alvleesklier van de patiënt, evenals cellijnen in vitro
• Detectie van micrometastasen in het beenmerg.