Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i bukspyttkjerteladenokarsinom

Bakgrunn Kreft i bukspyttkjertelen er en av de vanligste kreftformene i Sverige. Ni hundre personer får denne diagnosen hvert år. 5-årsoverlevelsen er svært lav, mellom 5 og 15 %, selv i de tilfeller der radikal reseksjon av svulsten kan utføres. Dette skyldes sannsynligvis minimal restsykdom som ikke kan diagnostiseres ved operasjonstidspunktet. Det er nylig vist at mikrometastaser av pankreatisk adenokarsinom kan påvises i vevsprøver fra lymfeknuter og benmarg ved bruk av nye sensitive immunhistologiske metoder. Ved radikal reseksjon av svulsten er det ingen mikroskopisk synlig svulst igjen, men selv i denne situasjonen er lokalt tilbakefall av sykdommen den vanligste dødsårsaken hos disse pasientene. Ingen av de så langt studerte adjuvansbehandlingene, bestråling eller kjemoterapi, har vesentlig forbedret overlevelsen hos pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen.

Allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon (HSCT) er en etablert kurativ behandling for ondartede blodsykdommer, hovedsakelig leukemi. Bruk av den konvensjonelle formen for HSCT, hvor pasienten gjennomgår en myeloablativ kondisjonering med kjemoterapi og bestråling, vil redusere mengden av ondartede celler, men også skape plass i benmargen for de donerte stamcellene. Den myeloablative kondisjoneringen induserer alvorlige toksiske effekter, men pasienten reddes ved transplantasjon av de donerte hematopoietiske stamcellene. De nye stamcellene vil modnes til et immunsystem som vil reagere med pasientens celler, en effekt som kalles graft-versus-host-reaksjon (GVHD). Det er vist at graft-versus-vert-reaksjonen korrelerer godt med den kurative antitumoreffekten. En mild GVH-reaksjon vil redusere risikoen for tilbakefall, mens en alvorlig GVH-reaksjon kan være dødelig. Denne antitumoreffekten formidles av hvite blodceller av T-celletypen. Fra denne kunnskapen er HSCT-teknikken utviklet og i dag er det mulig å bruke redusert intensitetskondisjonering (RIC). Ved redusert intensitetskondisjonering ved bruk av mildere former for kjemoterapi kan de toksiske effektene reduseres, men den immundempende effekten er nok til å sørge for at de hematopoetiske stamcellene vil innpode. Bruk av RIC har ført til behandling av eldre pasienter og antitumoreffekten er like effektiv som med myeloablativ kondisjonering.

Nylig har RIC med HSCT blitt brukt som adjuvant behandling mot solide svulster, hovedsakelig nyrekreft, tykktarmskreft og brystkreft. En viktig del av behandlingen består av ytterligere infusjon av donorlymfocyttinfusjoner (DLI) etter transplantasjonen for å opprettholde eller øke antitumoreffekten. Ved vår klinikk har vi behandlet ca 50 pasienter med solide svulster ved hjelp av RIC med HSCT. De fleste av våre pasienter hadde nyre- eller tykktarmskreft (henholdsvis 19 og 16 pasienter), men også to pasienter med prostatakreft har blitt behandlet. Omtrent ti pasienter med primær leverkreft har blitt behandlet med levertransplantasjon kombinert med RIC med HSCT. Den transplantasjonsrelaterte dødeligheten hos disse pasientene er ca. 10-15 %.

Mål:

For å studere antitumoreffekten av RIC med HSCT hos pasienter med pankreasadenokarsinom etter radikal reseksjon av svulsten og adjuvant behandling med standard kjemoterapi.

Betydning:

Hvis etterforskere kan oppnå en antitumoreffekt ved å bruke RIC med HSCT som adjuvant behandling hos pasienter med adenokarsinom i bukspyttkjertelen, kan det øke overlevelsen eller til og med kurere pasienter i denne gruppen med svært dårlig prognose.

Primært vitenskapelig spørsmål:

Kan etterforskere påvise en anti-tumor effekt mot adenokarsinom i bukspyttkjertelen ved bruk av adjuvant behandling med HSCT?

Sekundære vitenskapelige spørsmål:

Hvilke bivirkninger vil pasienten lide? Kan overlevelse forbedres sammenlignet med standardbehandling av adenokarsinom i bukspyttkjertelen? Er det mulig å forbedre resultatene ved å bruke cytotoksiske T-celler mot spesifikke pankreasadenokarsinomantigener? Finnes det metoder for å identifisere pasientene som vil ha best resultat av behandlingen? Hvordan vil livskvaliteten bli påvirket?

Studieplan:

Målet med studien er å evaluere antitumoreffekten av behandling med RIC med HSCT hos pasienter med pankreasadenokarsinom. Alle pasienter vil gjennomgå kurativ kirurgi med radikal reseksjon av svulsten og adjuvant standard kjemoterapi med gemcitabin. HSCT vil bli tilbudt pasienter med et HLA-identisk søsken, en slags biologisk randomisering. Kontrollgruppen vil bestå av pasienter uten HLA-identisk søsken, eller de som avviser HSCT.

Inklusjonskriterier:

Pasienter med radikalt resekert adenokarsinom i bukspyttkjertelen som har fått adjuvant behandling med standard kjemoterapi etter operasjon.

Ekskluderingskriterier:

Pankreatisk adenokarsinom med metastaser eller ikke-radikal reseksjon av svulsten. Tilbakefall under standard kjemoterapi. Alder over 70 år. Alvorlige hjertesykdommer, leversykdom, nedsatt nyrefunksjon eller annen organdysfunksjon som vil resultere i alvorlige toksiske effekter av HSCT-behandlingen.

Gruppe A vil gjennomgå radikal reseksjon av svulsten og standard kjemoterapi. Omtrent åtte måneder etter operasjonen vil de gjennomgå kondisjonering med cyklofosfamid og fludarabin før transplantasjon av donerte hematopoietiske stamceller fra deres HLA-identiske søskendonorer. Den immunsuppressive behandlingen, som gis for å redusere GVHD, vil trappes ned raskt for å sikre at antitumoreffekten er så effektiv og rask som mulig. Ytterligere infusjon av DLI vil bli gitt for å øke eller opprettholde antitumoreffekten i de tilfellene hvor graft-versus-host-reaksjonen mangler eller er svært mild. Den første DLI vil bli gitt intravenøst ​​og den andre gis i A. hepatica for å indusere en bedre lokal effekt, siden metastaser til leveren er en svært vanlig hendelse. Konditionering og HSCT vil bli utført ved Senter for allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon og det er også der oppfølgingen av pasientene vil bli utført. Den kirurgiske oppfølgingen vil være på kirurgisk avdeling. Gruppe B vil bli behandlet med standard kjemoterapi etter gjeldende protokoller ved onkologisk avdeling.

De kliniske og laboratorieparametrene som vil bli registrert er:

• Dødelighet
• Dødelighet
• Tid til tilbakefall, vil bli kontrollert med CT-skanninger
• Livskvalitet
• Tumormarkører
• Påvisning av cytotoksiske T-lymfocytter som har evnen til å reagere med pankreaktisk adenokarsinom fra pasienten samt cellelinjer in vitro
• Påvisning av mikrometastaser i benmarg.