Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation i pancreatisk adenokarcinom

Baggrund Kræft i bugspytkirtlen er en af ​​de mest almindelige kræftformer i Sverige. 900 personer får denne diagnose hvert år. 5-års overlevelsen er meget lav, mellem 5 og 15%, selv i de tilfælde, hvor der kan foretages radikal resektion af tumoren. Dette skyldes sandsynligvis minimal restsygdom, som ikke kan diagnosticeres på operationstidspunktet. Det er for nylig blevet vist, at mikrometastaser af bugspytkirteladenokarcinom kan påvises i vævsprøver fra lymfeknuder og knoglemarv ved hjælp af nye følsomme immunohistologiske metoder. Når der udføres radikal resektion af tumoren, er der ingen mikroskopisk synlig tumor tilbage, men selv i denne situation er lokalt tilbagefald af sygdommen den hyppigste dødsårsag hos disse patienter. Ingen af ​​de hidtil undersøgte adjuverende behandlinger, bestråling eller kemoterapi, har væsentligt forbedret overlevelsen hos patienter med adenokarcinom i bugspytkirtlen.

Allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) er en etableret helbredende behandling for maligne blodsygdomme, hovedsageligt leukæmi. Brug af den konventionelle form for HSCT, hvor patienten gennemgår en myeloablativ konditionering med kemoterapi og bestråling, vil mindske mængden af ​​maligne celler, men også skabe plads i knoglemarven til de donerede stamceller. Den myeloablative konditionering inducerer alvorlige toksiske virkninger, men patienten reddes ved transplantation af de donerede hæmatopoietiske stamceller. De nye stamceller vil modnes til et immunsystem, der vil reagere med patientens celler, en effekt kaldet graft-versus-host-reaktion (GVHD). Det er blevet vist, at graft-versus-host-reaktionen korrelerer godt med den helbredende antitumoreffekt. En mild GVH-reaktion vil mindske risikoen for tilbagefald, mens en alvorlig GVH-reaktion kan være dødelig. Denne antitumoreffekt medieres af hvide blodlegemer af T-celletypen. Ud fra denne viden er HSCT-teknikken blevet udviklet og i dag er det muligt at anvende reduceret intensitetskonditionering (RIC). Med reduceret intensitetskonditionering ved hjælp af mildere former for kemoterapi kan de toksiske effekter reduceres, men den immunsuppressive effekt er nok til at sikre, at de hæmatopoietiske stamceller vil indpode. Brug af RIC har ført til behandling af ældre patienter, og antitumoreffekten er lige så effektiv som med den myeloablative konditionering.

For nylig er RIC med HSCT blevet brugt som adjuverende behandling mod solide tumorer, primært nyrekræft, tyktarmskræft og brystkræft. En vigtig del af behandlingen består af yderligere infusion af donorlymfocytinfusioner (DLI) efter transplantationen for at opretholde eller øge antitumoreffekten. På vores klinik har vi behandlet omkring 50 patienter med solide tumorer ved hjælp af RIC med HSCT. De fleste af vores patienter havde nyre- eller tyktarmskræft (henholdsvis 19 og 16 patienter), men også to patienter med prostatakræft er blevet behandlet. Omkring ti patienter med primær levercancer er blevet behandlet med levertransplantation kombineret med RIC med HSCT. Den transplantationsrelaterede dødelighed hos disse patienter er omkring 10-15%.

Sigte:

At studere antitumoreffekten af ​​RIC med HSCT hos patienter med pancreas adenocarcinom efter radikal resektion af tumoren og adjuverende behandling med standard kemoterapi.

Betydning:

Hvis efterforskere kan opnå en anti-tumor effekt ved at bruge RIC med HSCT som adjuverende behandling hos patienter med pancreas adenocarcinom, kan det øge overlevelsen eller endda helbrede patienter i denne gruppe med meget dårlig prognose.

Primært videnskabeligt spørgsmål:

Kan efterforskere påvise en anti-tumor effekt mod pancreas adenocarcinom ved hjælp af adjuverende behandling med HSCT?

Sekundære videnskabelige spørgsmål:

Hvilke bivirkninger vil patienten lide? Kan overlevelse forbedres sammenlignet med standardbehandling af pancreas adenocarcinom? Er det muligt at forbedre resultaterne ved at bruge cytotoksiske T-celler mod specifikke pancreas-adenokarcinom-antigener? Findes der metoder til at identificere de patienter, der vil have de bedste resultater af behandlingen? Hvordan vil livskvaliteten blive påvirket?

Studieplan:

Formålet med studiet er at evaluere antitumoreffekten af ​​behandling med RIC med HSCT hos patienter med pancreas adenocarcinom. Alle patienter vil gennemgå kurativ kirurgi med radikal resektion af tumoren og adjuverende standardkemoterapi med gemcitabin. HSCT vil blive tilbudt patienter med en HLA-identisk søskende, en slags biologisk randomisering. Kontrolgruppen vil bestå af patienter uden en HLA-identisk søskende, eller patienter, der afviser HSCT.

Inklusionskriterier:

Patienter med radikalt resekeret bugspytkirteladenokarcinom, der har modtaget adjuverende behandling med standard kemoterapi efter operation.

Eksklusionskriterier:

Pancreas adenocarcinom med metastaser eller ikke-radikal resektion af tumoren. Tilbagefald under standard kemoterapi. Alder over 70 år. Alvorlige hjertesygdomme, leversygdomme, nedsat nyrefunktion eller anden organdysfunktion, der vil resultere i alvorlige toksiske virkninger af HSCT-behandlingen.

Gruppe A vil gennemgå radikal resektion af tumoren og standard kemoterapi. Cirka otte måneder efter operationen vil de gennemgå konditionering med cyclophosphamid og fludarabin før transplantation af donerede hæmatopoietiske stamceller fra deres HLA-identiske søskendedonorer. Den immunsuppressive behandling, som gives for at mindske GVHD, nedtrappes hurtigt for at sikre, at antitumoreffekten er så effektiv og hurtig som muligt. Yderligere infusion af DLI vil blive givet for at øge eller opretholde antitumoreffekten i de tilfælde, hvor graft-versus-host-reaktionen mangler eller er meget mild. Den første DLI vil blive givet intravenøst, og den anden vil blive givet i A. hepatica for at inducere en bedre lokal effekt, da metastaser til leveren er en meget almindelig hændelse. Konditionering og HSCT vil blive udført på Center for Allogen Hæmatopoietisk Stamcelletransplantation, og det er også her, opfølgningen af ​​patienterne vil blive udført. Den kirurgiske opfølgning vil være på kirurgisk afdeling. Gruppe B vil blive behandlet med standard kemoterapi efter gældende protokoller på onkologisk afdeling.

De kliniske og laboratoriemæssige parametre, der vil blive registreret, er:

• Dødelighed
• Sygelighed
• Tid til tilbagefald, vil blive kontrolleret med CT-scanninger
• Livskvalitet
• Tumormarkører
• Påvisning af cytotoksiske T-lymfocytter, der har evnen til at reagere med pancreactic adenocarcinom fra patienten samt cellelinjer in vitro
• Påvisning af mikrometastaser i knoglemarv.