Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques dans l'adénocarcinome pancréatique

Contexte Le cancer du pancréas est l'une des formes de cancer les plus courantes en Suède. Neuf cents personnes reçoivent ce diagnostic chaque année. La survie à 5 ans est très faible, entre 5 et 15 %, même dans les cas où une résection radicale de la tumeur peut être réalisée. Cela est probablement dû à une maladie résiduelle minime qui ne peut pas être diagnostiquée au moment de la chirurgie. Il a récemment été démontré que les micrométastases de l'adénocarcinome pancréatique peuvent être détectées dans des échantillons de tissus de ganglions lymphatiques et de moelle osseuse, en utilisant de nouvelles méthodes immunohistologiques sensibles. Lorsqu'une résection radicale de la tumeur est réalisée, il ne reste aucune tumeur visible au microscope, mais même dans cette situation, la récidive locale de la maladie est la cause la plus fréquente de décès chez ces patients. Aucun des traitements adjuvants étudiés jusqu'à présent, irradiation ou chimiothérapie, n'a sensiblement amélioré la survie des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique.

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) est un traitement curatif établi pour les maladies sanguines malignes, principalement la leucémie. L'utilisation de la forme conventionnelle de HSCT, où le patient subit un conditionnement myéloablatif avec chimiothérapie et irradiation, diminuera la quantité de cellules malignes, mais créera également de l'espace dans la moelle osseuse pour les cellules souches données. Le conditionnement myéloablatif induit des effets toxiques sévères, mais le patient est sauvé par la greffe des cellules souches hématopoïétiques données. Les nouvelles cellules souches mûriront en un système immunitaire qui réagira avec les cellules du patient, un effet appelé réaction du greffon contre l'hôte (GVHD). Il a été montré que la réaction du greffon contre l'hôte est bien corrélée avec l'effet curatif anti-tumoral. Une réaction légère à la GVH diminuera le risque de rechute, tandis qu'une réaction grave à la GVH pourrait être mortelle. Cet effet anti-tumoral est médié par les globules blancs de type lymphocyte T. A partir de ces connaissances, la technique HSCT a été développée et il est aujourd'hui possible d'utiliser le conditionnement à intensité réduite (RIC). Avec un conditionnement à intensité réduite utilisant des formes de chimiothérapie plus douces, les effets toxiques peuvent être réduits, mais l'effet immunosuppresseur est suffisant pour s'assurer que les cellules souches hématopoïétiques se grefferont. L'utilisation du RIC a permis de traiter des patients plus âgés et l'effet anti-tumoral est tout aussi efficace qu'avec le conditionnement myéloablatif.

Récemment, le RIC avec HSCT a été utilisé comme traitement adjuvant contre les tumeurs solides, principalement le cancer du rein, le cancer du côlon et le cancer du sein. Une partie importante du traitement consiste en une perfusion supplémentaire de perfusions de lymphocytes du donneur (DLI) après la transplantation pour maintenir ou augmenter l'effet anti-tumoral. Dans notre clinique, nous avons traité environ 50 patients atteints de tumeurs solides en utilisant RIC avec HSCT. La plupart de nos patients avaient un cancer du rein ou du côlon (respectivement 19 et 16 patients), mais aussi deux patients atteints d'un cancer de la prostate ont été traités. Une dizaine de patients atteints de cancers primitifs du foie ont été traités par transplantation hépatique associée à une RIC avec GCSH. La mortalité liée à la transplantation chez ces patients est d'environ 10 à 15 %.

But:

Étudier l'effet antitumoral du RIC avec GCSH chez des patients atteints d'adénocarcinome pancréatique après résection radicale de la tumeur et traitement adjuvant par chimiothérapie standard.

Importance:

Si les chercheurs peuvent obtenir un effet anti-tumoral en utilisant le RIC avec HSCT comme traitement adjuvant chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique, cela pourrait augmenter la survie ou même guérir les patients de ce groupe avec un très mauvais pronostic.

Question scientifique principale :

Les investigateurs peuvent-ils démontrer un effet anti-tumoral contre l'adénocarcinome pancréatique en utilisant un traitement adjuvant avec la GCSH ?

Questions scientifiques secondaires :

Quels effets secondaires le patient subira-t-il ? La survie peut-elle être améliorée par rapport au traitement standard de l'adénocarcinome pancréatique ? Est-il possible d'améliorer les résultats en utilisant des lymphocytes T cytotoxiques contre des antigènes spécifiques d'adénocarcinome pancréatique ? Existe-t-il des méthodes pour identifier les patients qui auront les meilleurs résultats du traitement ? Comment la qualité de vie sera-t-elle affectée ?

Plan d'étude:

Le but de l'étude est d'évaluer l'effet anti-tumoral du traitement par RIC avec HSCT chez les patients atteints d'adénocarcinome pancréatique. Tous les patients bénéficieront d'une chirurgie curative avec résection radicale de la tumeur et chimiothérapie standard adjuvante à base de gemcitabine. La GCSH sera proposée aux patients ayant un frère ou une sœur HLA identique, une sorte de randomisation biologique. Le groupe témoin sera composé de patients sans frère ou sœur HLA identique, ou de ceux qui refusent la GCSH.

Critère d'intégration:

Patients atteints d'un adénocarcinome pancréatique radicalement réséqué qui ont reçu un traitement adjuvant avec une chimiothérapie standard après la chirurgie.

Critère d'exclusion:

Adénocarcinome pancréatique avec métastases ou résection non radicale de la tumeur. Rechute pendant la chimiothérapie standard. Âge supérieur à 70 ans. Maladies cardiaques graves, maladie du foie, altération de la fonction rénale ou autre dysfonctionnement d'organe qui entraînera des effets toxiques graves du traitement HSCT.

Le groupe A subira une résection radicale de la tumeur et une chimiothérapie standard. Environ huit mois après la chirurgie, ils subiront un conditionnement avec du cyclophosphamide et de la fludarabine avant la transplantation de cellules souches hématopoïétiques provenant de leurs donneurs frères et sœurs HLA identiques. Le traitement immunosuppresseur, qui est donné pour diminuer la GVHD, sera rapidement diminué pour s'assurer que l'effet anti-tumoral est le plus efficace et le plus rapide possible. Une perfusion supplémentaire de DLI sera administrée pour augmenter ou maintenir l'effet antitumoral dans les cas où la réaction du greffon contre l'hôte est absente ou très légère. Le premier DLI sera administré par voie intraveineuse et le second sera administré à A. hepatica pour induire un meilleur effet local, car les métastases au foie sont un événement très courant. Le conditionnement et la HSCT seront effectués au Centre de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques et c'est également là que le suivi des patients sera effectué. Le suivi chirurgical se fera au service de chirurgie. Le groupe B sera traité avec une chimiothérapie standard selon les protocoles en vigueur au département d'oncologie.

Les paramètres cliniques et de laboratoire qui seront enregistrés sont :

• Mortalité
• Morbidité
• Le temps de rechute, sera contrôlé avec des tomodensitogrammes
• Qualité de vie
• Marqueurs tumoraux
• Détection des lymphocytes T cytotoxiques qui ont la capacité de réagir avec l'adénocarcinome pancréatique du patient ainsi que des lignées cellulaires in vitro
• Détection de micrométastases dans la moelle osseuse.