Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas em Adenocarcinoma Pancreático

Antecedentes O cancro do pâncreas é uma das formas de cancro mais comuns na Suécia. Novecentas pessoas recebem esse diagnóstico todos os anos. A sobrevida em 5 anos é muito baixa, entre 5 e 15%, mesmo nos casos em que pode ser realizada ressecção radical do tumor. Isso provavelmente se deve a doença residual mínima que não pode ser diagnosticada no momento da cirurgia. Recentemente, foi demonstrado que micrometástases de adenocarcinoma pancreático podem ser detectadas em amostras de tecido de linfonodos e medula óssea, usando novos métodos imunohistológicos sensíveis. Quando a ressecção radical do tumor é realizada, nenhum tumor visível microscopicamente é deixado, mas mesmo nessa situação, a recidiva local da doença é a causa mais comum de morte nesses pacientes. Nenhum dos tratamentos adjuvantes estudados até agora, irradiação ou quimioterapia, melhorou substancialmente a sobrevida em pacientes com adenocarcinoma pancreático.

O transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é um tratamento curativo estabelecido para doenças malignas do sangue, principalmente leucemia. A utilização da forma convencional de TCTH, em que o paciente é submetido a um condicionamento mieloablativo com quimioterapia e irradiação, diminuirá a quantidade de células malignas, mas também abrirá espaço na medula óssea para as células-tronco doadas. O condicionamento mieloablativo induz efeitos tóxicos graves, mas o paciente é resgatado pelo transplante das células-tronco hematopoiéticas doadas. As novas células-tronco amadurecerão em um sistema imunológico que reagirá com as células do paciente, um efeito chamado de reação do enxerto contra o hospedeiro (GVHD). Foi demonstrado que a reação enxerto versus hospedeiro se correlaciona bem com o efeito antitumoral curativo. Uma reação de GVH leve diminuirá o risco de recaída, enquanto uma reação de GVH grave pode ser mortal. Este efeito antitumoral é mediado por glóbulos brancos do tipo célula T. A partir desse conhecimento, a técnica de HSCT foi desenvolvida e atualmente é possível utilizar o condicionamento de intensidade reduzida (RIC). Com condicionamento de intensidade reduzida usando formas mais brandas de quimioterapia, os efeitos tóxicos podem ser reduzidos, mas o efeito imunossupressor é suficiente para garantir que as células-tronco hematopoiéticas sejam enxertadas. O uso de RIC levou ao tratamento de pacientes mais velhos e o efeito antitumoral é tão eficiente quanto com o condicionamento mieloablativo.

Recentemente, o RIC com TCTH tem sido utilizado como tratamento adjuvante contra tumores sólidos, principalmente câncer de rim, câncer de cólon e câncer de mama. Uma parte importante do tratamento consiste na infusão adicional de infusões de linfócitos do doador (DLI) após o transplante para manter ou aumentar o efeito antitumoral. Em nossa clínica, tratamos cerca de 50 pacientes com tumores sólidos usando RIC com HSCT. A maioria dos nossos pacientes tinha câncer renal ou de cólon (19 e 16 pacientes, respectivamente), mas também dois pacientes com câncer de próstata foram tratados. Cerca de dez pacientes com câncer hepático primário foram tratados com transplante de fígado combinado com RIC com HSCT. A mortalidade relacionada ao transplante nesses pacientes é de cerca de 10-15%.

Mirar:

Estudar o efeito antitumoral do RIC com HSCT em pacientes com adenocarcinoma pancreático após ressecção radical do tumor e tratamento adjuvante com quimioterapia padrão.

Importância:

Se os investigadores conseguirem um efeito antitumoral usando RIC com HSCT como tratamento adjuvante em pacientes com adenocarcinoma pancreático, isso pode aumentar a sobrevida ou até mesmo curar pacientes neste grupo com prognóstico muito ruim.

Questão científica primária:

Os investigadores podem demonstrar um efeito antitumoral contra o adenocarcinoma pancreático usando tratamento adjuvante com HSCT?

Questões científicas secundárias:

Que efeitos colaterais o paciente sofrerá? A sobrevida pode ser melhorada em comparação com o tratamento padrão do adenocarcinoma pancreático? É possível melhorar os resultados usando células T citotóxicas contra antígenos específicos de adenocarcinoma pancreático? Existem métodos para identificar os pacientes que terão os melhores resultados com o tratamento? Como a qualidade de vida será afetada?

Plano de estudo:

O objetivo do estudo é avaliar o efeito antitumoral do tratamento com RIC com HSCT em pacientes com adenocarcinoma pancreático. Todos os pacientes serão submetidos à cirurgia curativa com ressecção radical do tumor e quimioterapia padrão adjuvante com gencitabina. O HSCT será oferecido a pacientes com um irmão HLA idêntico, uma espécie de randomização biológica. O grupo de controle consistirá de pacientes sem um irmão HLA idêntico ou aqueles com TCTH em declínio.

Critério de inclusão:

Pacientes com adenocarcinoma pancreático radicalmente ressecado que receberam tratamento adjuvante com quimioterapia padrão após a cirurgia.

Critério de exclusão:

Adenocarcinoma pancreático com metástases ou ressecção não radical do tumor. Recaída durante a quimioterapia padrão. Idade acima de 70 anos. Condições cardíacas graves, doença hepática, função renal prejudicada ou disfunção de outros órgãos que resultarão em efeitos tóxicos graves do tratamento HSCT.

O grupo A passará por ressecção radical do tumor e quimioterapia padrão. Cerca de oito meses após a cirurgia, eles serão submetidos a condicionamento com ciclofosfamida e fludarabina antes do transplante de células-tronco hematopoiéticas doadas de seus doadores irmãos HLA idênticos. O tratamento imunossupressor, administrado para diminuir a DECH, será reduzido rapidamente para garantir que o efeito antitumoral seja o mais eficiente e rápido possível. Infusão adicional de DLI será administrada para aumentar ou manter o efeito antitumoral nos casos em que a reação enxerto versus hospedeiro está ausente ou é muito leve. O primeiro DLI será administrado por via intravenosa e o segundo será administrado em A. hepatica para induzir um melhor efeito local, já que as metástases para o fígado são um evento muito comum. O condicionamento e o TCTH serão realizados no Centro de Transplante Alogênico de Células Tronco Hematopoiéticas, onde também será feito o acompanhamento dos pacientes. O acompanhamento cirúrgico será no departamento cirúrgico. O grupo B será tratado com quimioterapia padrão de acordo com os protocolos atuais do departamento de oncologia.

Os parâmetros clínicos e laboratoriais que serão registrados são:

• Mortalidade
• Morbidade
• O tempo de recaída será controlado com tomografias computadorizadas
• Qualidade de vida
• marcadores tumorais
• Detecção de linfócitos T citotóxicos que têm a capacidade de reagir com adenocarcinoma pancreático do paciente, bem como linhas celulares in vitro
• Detecção de micrometástases na medula óssea.