Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation i pankreatisk adenokarcinom

Bakgrund Cancer i bukspottkörteln är en av de vanligaste cancerformerna i Sverige. Niohundra personer får denna diagnos varje år. 5-årsöverlevnaden är mycket låg, mellan 5 och 15 %, även i de fall radikal resektion av tumören kan utföras. Detta beror förmodligen på minimal kvarvarande sjukdom som inte kan diagnostiseras vid operationstillfället. Det har nyligen visat sig att mikrometastaser av pankreasadenokarcinom kan detekteras i vävnadsprover från lymfkörtlar och benmärg, med hjälp av nya känsliga immunhistologiska metoder. När radikal resektion av tumören utförs finns ingen mikroskopiskt synlig tumör kvar, men även i denna situation är lokalt återfall av sjukdomen den vanligaste dödsorsaken hos dessa patienter. Ingen av de hittills studerade adjuvanta behandlingarna, bestrålning eller kemoterapi, har avsevärt förbättrat överlevnaden hos patienter med pankreasadenokarcinom.

Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) är en etablerad botande behandling för maligna blodsjukdomar, främst leukemi. Att använda den konventionella formen av HSCT, där patienten genomgår en myeloablativ konditionering med kemoterapi och bestrålning, kommer att minska mängden maligna celler, men också skapa utrymme i benmärgen för de donerade stamcellerna. Den myeloablativa konditioneringen inducerar allvarliga toxiska effekter, men patienten räddas genom transplantation av de donerade hematopoetiska stamcellerna. De nya stamcellerna kommer att mogna till ett immunsystem som kommer att reagera med patientens celler, en effekt som kallas graft-versus-host-reaktion (GVHD). Det har visats att transplantat-mot-värd-reaktionen korrelerar väl med den botande antitumöreffekten. En mild GVH-reaktion kommer att minska risken för återfall, medan en allvarlig GVH-reaktion kan vara dödlig. Denna antitumöreffekt förmedlas av vita blodkroppar av T-cellstyp. Utifrån denna kunskap har HSCT-tekniken utvecklats och numera är det möjligt att använda reducerad intensitetskonditionering (RIC). Med reducerad intensitetskonditionering med mildare former av kemoterapi kan de toxiska effekterna minskas, men den immunsuppressiva effekten är tillräcklig för att säkerställa att de hematopoetiska stamcellerna transplanteras. Användning av RIC har lett till behandling av äldre patienter och antitumöreffekten är lika effektiv som med den myeloablativa konditioneringen.

På senare tid har RIC med HSCT använts som adjuvansbehandling mot solida tumörer, främst njurcancer, tjocktarmscancer och bröstcancer. En viktig del av behandlingen består av ytterligare infusion av donatorlymfocytinfusioner (DLI) efter transplantationen för att bibehålla eller öka antitumöreffekten. På vår klinik har vi behandlat cirka 50 patienter med solida tumörer med RIC med HSCT. De flesta av våra patienter hade njur- eller tjocktarmscancer (19 respektive 16 patienter), men även två patienter med prostatacancer har behandlats. Ett tiotal patienter med primär levercancer har behandlats med levertransplantation kombinerat med RIC med HSCT. Den transplantationsrelaterade dödligheten hos dessa patienter är cirka 10-15 %.

Syfte:

Att studera antitumöreffekten av RIC med HSCT hos patienter med pankreasadenokarcinom efter radikal resektion av tumören och adjuvant behandling med standardkemoterapi.

Betydelse:

Om utredare kan åstadkomma en antitumöreffekt med hjälp av RIC med HSCT som adjuvant behandling hos patienter med adenokarcinom i pankreas, kan det öka överlevnaden eller till och med bota patienter i denna grupp med mycket dålig prognos.

Primär vetenskaplig fråga:

Kan utredare påvisa en antitumöreffekt mot pankreasadenokarcinom med hjälp av adjuvansbehandling med HSCT?

Sekundära vetenskapliga frågor:

Vilka biverkningar kommer patienten att drabbas av? Kan överlevnaden förbättras jämfört med standardbehandling av pankreasadenokarcinom? Är det möjligt att förbättra resultaten genom att använda cytotoxiska T-celler mot specifika pankreasadenokarcinomantigener? Finns det metoder för att identifiera de patienter som kommer att få bäst resultat av behandlingen? Hur kommer livskvaliteten att påverkas?

Studieplan:

Syftet med studien är att utvärdera antitumöreffekten av behandling med RIC med HSCT hos patienter med pankreasadenokarcinom. Alla patienter kommer att genomgå kurativ kirurgi med radikal resektion av tumören och adjuvant standardkemoterapi med gemcitabin. HSCT kommer att erbjudas patienter med ett HLA-identiskt syskon, en sorts biologisk randomisering. Kontrollgruppen kommer att bestå av patienter utan ett HLA-identiskt syskon, eller de som vägrar HSCT.

Inklusionskriterier:

Patienter med radikalt resekerade pankreasadenokarcinom som har fått adjuvant behandling med standardkemoterapi efter operation.

Exklusions kriterier:

Pankreasadenokarcinom med metastaser eller icke-radikal resektion av tumören. Återfall under standardkemoterapi. Ålder över 70 år. Allvarliga hjärtsjukdomar, leversjukdom, nedsatt njurfunktion eller annan organdysfunktion som kommer att resultera i allvarliga toxiska effekter av HSCT-behandlingen.

Grupp A kommer att genomgå radikal resektion av tumören och standardkemoterapi. Ungefär åtta månader efter operationen kommer de att genomgå konditionering med cyklofosfamid och fludarabin innan transplantation av donerade hematopoetiska stamceller från sina HLA-identiska syskondonatorer. Den immunsuppressiva behandlingen, som ges för att minska GVHD, kommer att avtrappas snabbt för att säkerställa att antitumöreffekten blir så effektiv och så snabb som möjligt. Ytterligare infusion av DLI kommer att ges för att öka eller bibehålla antitumöreffekten i de fall där transplantat-mot-värd-reaktionen saknas eller är mycket mild. Den första DLI kommer att ges intravenöst och den andra kommer att ges i A. hepatica för att inducera en bättre lokal effekt, eftersom metastaser till levern är en mycket vanlig händelse. Konditionering och HSCT kommer att utföras på Centrum för Allogen hematopoietisk stamcellstransplantation och det är också där uppföljningen av patienterna kommer att göras. Den kirurgiska uppföljningen kommer att ske på kirurgiska avdelningen. Grupp B kommer att behandlas med standardkemoterapi enligt gällande protokoll på onkologiska avdelningen.

De kliniska parametrarna och laboratorieparametrarna som kommer att registreras är:

• Dödlighet
• Sjuklighet
• Tid för återfall, kommer att kontrolleras med datortomografi
• Livskvalité
• Tumörmarkörer
• Detektering av cytotoxiska T-lymfocyter som har förmågan att reagera med pankreaktiskt adenokarcinom från patienten såväl som cellinjer in vitro
• Detektion av mikrometastaser i benmärg.