Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk u adenokarcinomu pankreatu

Pozadí Rakovina slinivky břišní je jednou z nejčastějších forem rakoviny ve Švédsku. Ročně tuto diagnózu dostane devět set lidí. Pětileté přežití je velmi nízké, mezi 5 a 15 %, a to i v případech, kdy lze provést radikální resekci nádoru. To je pravděpodobně způsobeno minimálním zbytkovým onemocněním, které nelze diagnostikovat v době operace. Nedávno bylo prokázáno, že mikrometastázy adenokarcinomu pankreatu lze detekovat ve vzorcích tkání z lymfatických uzlin a kostní dřeně pomocí nových citlivých imunohistologických metod. Při radikální resekci nádoru nezůstane žádný mikroskopicky viditelný nádor, ale i v této situaci je lokální recidiva onemocnění nejčastější příčinou úmrtí těchto pacientů. Žádná z dosud studovaných adjuvantních léčeb, ozařování nebo chemoterapie, podstatně nezlepšila přežití pacientů s adenokarcinomem pankreatu.

Alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) je zavedená kurativní léčba maligních krevních onemocnění, zejména leukémie. Použití konvenční formy HSCT, kdy pacient podstoupí myeloablativní kondicionování s chemoterapií a ozařováním, sníží množství maligních buněk, ale také vytvoří prostor v kostní dřeni pro darované kmenové buňky. Myeloablativní kondicionování vyvolává závažné toxické účinky, ale pacient je zachráněn transplantací darovaných krvetvorných buněk. Nové kmenové buňky dozrávají v imunitní systém, který bude reagovat s buňkami pacienta, což je efekt nazývaný reakce štěpu proti hostiteli (GVHD). Bylo prokázáno, že reakce štěpu proti hostiteli dobře koreluje s kurativním protinádorovým účinkem. Mírná reakce GVH sníží riziko relapsu, zatímco závažná reakce GVH může být smrtelná. Tento protinádorový účinek je zprostředkován bílými krvinkami typu T-buněk. Na základě těchto poznatků byla vyvinuta technika HSCT a v dnešní době je možné využít podmiňování sníženou intenzitou (RIC). Při snížené intenzitě kondicionování pomocí mírnějších forem chemoterapie mohou být toxické účinky sníženy, ale imunosupresivní účinek je dostatečný k tomu, aby se zajistilo, že se hematopoetické kmenové buňky přihojí. Použití RIC vedlo k léčbě starších pacientů a protinádorový účinek je stejně účinný jako u myeloablativního kondicionování.

V poslední době se RIC s HSCT používá jako adjuvantní léčba proti solidním nádorům, zejména rakovině ledvin, rakovině tlustého střeva a rakovině prsu. Důležitou součástí léčby je doplňková infuze infuzí dárcovských lymfocytů (DLI) po transplantaci pro udržení nebo zvýšení protinádorového účinku. Na naší klinice jsme pomocí RIC s HSCT ošetřili asi 50 pacientů se solidními nádory. Většina našich pacientů měla rakovinu ledvin nebo tlustého střeva (19 a 16 pacientů), ale byli léčeni také dva pacienti s rakovinou prostaty. Asi deset pacientů s primárním karcinomem jater bylo léčeno transplantací jater v kombinaci s RIC s HSCT. Mortalita související s transplantací u těchto pacientů je asi 10–15 %.

Cíl:

Studovat protinádorový účinek RIC s HSCT u pacientů s adenokarcinomem pankreatu po radikální resekci nádoru a adjuvantní léčbě standardní chemoterapií.

Důležitost:

Pokud vědci dokážou dosáhnout protinádorového účinku pomocí RIC s HSCT jako adjuvantní léčby u pacientů s adenokarcinomem pankreatu, může to zvýšit přežití nebo dokonce vyléčit pacienty v této skupině s velmi špatnou prognózou.

Primární vědecká otázka:

Mohou výzkumníci prokázat protinádorový účinek proti adenokarcinomu pankreatu pomocí adjuvantní léčby pomocí HSCT?

Sekundární vědecké otázky:

Jaké vedlejší účinky bude pacient trpět? Lze zlepšit přežití ve srovnání se standardní léčbou adenokarcinomu pankreatu? Je možné zlepšit výsledky použitím cytotoxických T-buněk proti specifickým antigenům adenokarcinomu pankreatu? Existují metody k identifikaci pacientů, které budou mít z léčby nejlepší výsledky? Jak bude ovlivněna kvalita života?

Studijní plán:

Cílem studie je zhodnotit protinádorový efekt léčby RIC s HSCT u pacientů s adenokarcinomem pankreatu. Všichni pacienti podstoupí kurativní operaci s radikální resekcí nádoru a adjuvantní standardní chemoterapii gemcitabinem. HSCT bude nabízena pacientům s HLA-identickým sourozencem, což je druh biologické randomizace. Kontrolní skupina se bude skládat z pacientů bez HLA-identického sourozence nebo pacientů s ubývajícím HSCT.

Kritéria pro zařazení:

Pacienti s radikálně resekovaným adenokarcinomem pankreatu, kteří po operaci podstoupili adjuvantní léčbu standardní chemoterapií.

Kritéria vyloučení:

Adenokarcinom pankreatu s metastázami nebo neradikální resekce nádoru. Recidiva během standardní chemoterapie. Věk nad 70 let. Závažné srdeční stavy, onemocnění jater, zhoršená funkce ledvin nebo jiné orgánové dysfunkce, které budou mít za následek závažné toxické účinky léčby HSCT.

Skupina A podstoupí radikální resekci nádoru a standardní chemoterapii. Asi osm měsíců po operaci podstoupí kondicionování s cyklofosfamidem a fludarabinem před transplantací darovaných krvetvorných buněk od jejich HLA-identických sourozeneckých dárců. Imunosupresivní léčba, která se podává ke snížení GVHD, bude rychle snižována, aby se zajistilo, že protinádorový účinek bude co nejúčinnější a nejrychlejší. Další infuze DLI bude podána ke zvýšení nebo udržení protinádorového účinku v případech, kdy reakce štěpu proti hostiteli chybí nebo je velmi mírná. První DLI bude podán intravenózně a druhý bude podán A. hepatica, aby se vyvolal lepší lokální účinek, protože metastázy do jater jsou velmi častým jevem. Kondicionování a HSCT budou prováděny v Centru pro alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk a zde bude také probíhat sledování pacientů. Chirurgické sledování bude na chirurgickém oddělení. Skupina B bude léčena standardní chemoterapií dle aktuálních protokolů na onkologickém oddělení.

Klinické a laboratorní parametry, které budou registrovány, jsou:

• Úmrtnost
• Morbidita
• Čas do relapsu bude kontrolován CT vyšetřeními
• Kvalita života
• Nádorové markery
• Detekce cytotoxických T-lymfocytů, které mají schopnost reagovat s adenokarcinomem pankreatu od pacienta, stejně jako buněčné linie in vitro
• Detekce mikrometastáz v kostní dřeni.