Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation beim Pankreas-Adenokarzinom

Hintergrund Krebs der Bauchspeicheldrüse ist eine der häufigsten Krebsformen in Schweden. 900 Personen erhalten diese Diagnose jedes Jahr. Die 5-Jahres-Überlebensrate ist sehr gering, zwischen 5 und 15 %, selbst in den Fällen, in denen eine radikale Resektion des Tumors durchgeführt werden kann. Dies ist wahrscheinlich auf eine minimale Resterkrankung zurückzuführen, die zum Zeitpunkt der Operation nicht diagnostiziert werden kann. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Mikrometastasen des Adenokarzinoms des Pankreas mit neuen sensitiven immunhistologischen Methoden in Gewebeproben aus Lymphknoten und Knochenmark nachgewiesen werden können. Bei der radikalen Entfernung des Tumors bleibt kein mikroskopisch sichtbarer Tumor zurück, aber auch in dieser Situation ist das Lokalrezidiv die häufigste Todesursache bei diesen Patienten. Keine der bisher untersuchten adjuvanten Behandlungen, Bestrahlung oder Chemotherapie, hat das Überleben bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas wesentlich verbessert.

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine etablierte kurative Behandlung bösartiger Bluterkrankungen, hauptsächlich Leukämie. Die Verwendung der konventionellen Form der HSCT, bei der der Patient einer myeloablativen Konditionierung mit Chemotherapie und Bestrahlung unterzogen wird, wird die Menge an bösartigen Zellen verringern, aber auch Platz im Knochenmark für die gespendeten Stammzellen schaffen. Die myeloablative Konditionierung induziert schwere toxische Wirkungen, aber der Patient wird durch die Transplantation der gespendeten hämatopoetischen Stammzellen gerettet. Die neuen Stammzellen reifen zu einem Immunsystem heran, das mit den Zellen des Patienten reagiert, ein Effekt, der als Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) bezeichnet wird. Es hat sich gezeigt, dass die Graft-versus-Host-Reaktion gut mit der kurativen Antitumorwirkung korreliert. Eine leichte GVH-Reaktion verringert das Rückfallrisiko, während eine schwere GVH-Reaktion tödlich sein kann. Diese Anti-Tumor-Wirkung wird durch weiße Blutkörperchen vom T-Zell-Typ vermittelt. Aus diesem Wissen heraus wurde die HSCT-Technik entwickelt und heutzutage ist es möglich, die Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) anzuwenden. Durch Konditionierung mit reduzierter Intensität unter Verwendung milderer Formen der Chemotherapie können die toxischen Wirkungen reduziert werden, aber die immunsuppressive Wirkung reicht aus, um sicherzustellen, dass die hämatopoetischen Stammzellen eingepflanzt werden. Die Verwendung von RIC hat zur Behandlung älterer Patienten geführt und die Anti-Tumor-Wirkung ist genauso effizient wie bei der myeloablativen Konditionierung.

Kürzlich wurde RIC mit HSCT als adjuvante Behandlung gegen solide Tumore, hauptsächlich Nierenkrebs, Dickdarmkrebs und Brustkrebs, eingesetzt. Ein wichtiger Teil der Behandlung besteht in der zusätzlichen Infusion von Donor-Lymphozyten-Infusionen (DLI) nach der Transplantation, um die Antitumorwirkung aufrechtzuerhalten oder zu verstärken. In unserer Klinik haben wir etwa 50 Patienten mit soliden Tumoren mit RIC mit HSCT behandelt. Die meisten unserer Patienten hatten Nieren- oder Dickdarmkrebs (19 bzw. 16 Patienten), aber auch zwei Patienten mit Prostatakrebs wurden behandelt. Etwa zehn Patienten mit primärem Leberkrebs wurden mit einer Lebertransplantation in Kombination mit RIC mit HSCT behandelt. Die transplantationsbedingte Mortalität liegt bei diesen Patienten bei etwa 10-15 %.

Ziel:

Es sollte die Antitumorwirkung von RIC mit HSCT bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas nach radikaler Tumorresektion und adjuvanter Behandlung mit Standard-Chemotherapie untersucht werden.

Bedeutung:

Wenn Forscher mit RIC mit HSCT als adjuvante Behandlung bei Patienten mit Pankreas-Adenokarzinom eine Anti-Tumor-Wirkung erreichen können, könnte dies das Überleben verlängern oder sogar Patienten in dieser Gruppe mit sehr schlechter Prognose heilen.

Primäre wissenschaftliche Frage:

Können Prüfärzte eine Anti-Tumor-Wirkung gegen Adenokarzinom des Pankreas unter Verwendung einer adjuvanten Behandlung mit HSCT nachweisen?

Sekundäre wissenschaftliche Fragen:

Welche Nebenwirkungen wird der Patient erleiden? Kann das Überleben im Vergleich zur Standardbehandlung des Adenokarzinoms des Pankreas verbessert werden? Ist es möglich, die Ergebnisse durch den Einsatz von zytotoxischen T-Zellen gegen spezifische Pankreas-Adenokarzinom-Antigene zu verbessern? Gibt es Methoden, um die Patienten zu identifizieren, die die besten Behandlungsergebnisse erzielen? Wie wird die Lebensqualität beeinträchtigt?

Studienplan:

Ziel der Studie ist es, die Anti-Tumor-Wirkung einer Behandlung mit RIC mit HSCT bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas zu bewerten. Alle Patienten werden kurativ operiert mit radikaler Tumorresektion und adjuvanter Standard-Chemotherapie mit Gemcitabin. Patienten mit einem HLA-identischen Geschwister wird eine HSZT angeboten, eine Art biologische Randomisierung. Die Kontrollgruppe besteht aus Patienten ohne HLA-identische Geschwister oder Patienten mit abnehmender HSCT.

Einschlusskriterien:

Patienten mit radikal reseziertem Adenokarzinom des Pankreas, die nach der Operation eine adjuvante Behandlung mit Standard-Chemotherapie erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

Adenokarzinom des Pankreas mit Metastasen oder nicht-radikale Resektion des Tumors. Rückfall während Standard-Chemotherapie. Alter über 70 Jahre. Schwere Herzerkrankungen, Lebererkrankungen, eingeschränkte Nierenfunktion oder andere Organfunktionsstörungen, die zu schweren toxischen Wirkungen der HSCT-Behandlung führen.

Gruppe A wird einer radikalen Resektion des Tumors und einer Standard-Chemotherapie unterzogen. Etwa acht Monate nach der Operation werden sie vor der Transplantation gespendeter hämatopoetischer Stammzellen ihrer HLA-identischen Geschwisterspender mit Cyclophosphamid und Fludarabin konditioniert. Die immunsuppressive Behandlung, die zur Verringerung der GVHD verabreicht wird, wird schnell ausgeschlichen, um sicherzustellen, dass die Antitumorwirkung so effizient und schnell wie möglich ist. In den Fällen, in denen die Graft-versus-Host-Reaktion fehlt oder sehr schwach ist, wird eine weitere DLI-Infusion verabreicht, um die Antitumorwirkung zu verstärken oder aufrechtzuerhalten. Das erste DLI wird intravenös verabreicht und das zweite wird A. hepatica verabreicht, um eine bessere lokale Wirkung zu erzielen, da Metastasen in der Leber ein sehr häufiges Ereignis sind. Konditionierung und HSCT werden im Zentrum für allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt, wo auch die Nachsorge der Patienten durchgeführt wird. Die chirurgische Nachsorge erfolgt in der chirurgischen Abteilung. Gruppe B wird mit Standard-Chemotherapie gemäß den aktuellen Protokollen der Abteilung für Onkologie behandelt.

Die zu registrierenden klinischen und Laborparameter sind:

• Mortalität
• Morbidität
• Die Zeit bis zum Rückfall wird mit CT-Scans kontrolliert
• Lebensqualität
• Tumormarker
• Nachweis von zytotoxischen T-Lymphozyten, die mit Pankreas-Adenokarzinomen des Patienten reagieren können, sowie von Zelllinien in vitro
• Nachweis von Mikrometastasen im Knochenmark.