Allogén hematopoietikus őssejt transzplantáció hasnyálmirigy-adenokarcinómában

Háttér A hasnyálmirigyrák az egyik leggyakoribb rákforma Svédországban. Évente kilencszáz ember kapja meg ezt a diagnózist. Az 5 éves túlélés nagyon alacsony, 5-15% között van még azokban az esetekben is, amikor a daganat radikális reszekciója elvégezhető. Ez valószínűleg a minimális maradék betegségnek köszönhető, amelyet a műtét idején nem lehet diagnosztizálni. A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a hasnyálmirigy-adenokarcinóma mikrometasztázisai kimutathatók nyirokcsomókból és csontvelőből származó szövetmintákban, új érzékeny immunhisztológiai módszerekkel. A daganat radikális reszekciója során nem marad mikroszkopikusan látható daganat, de még ebben a helyzetben is a betegség lokális kiújulása a leggyakoribb halálok ezeknél a betegeknél. Az eddig vizsgált adjuváns kezelések, a besugárzás vagy a kemoterápia egyike sem javította lényegesen a hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek túlélését.

Az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) a rosszindulatú vérbetegségek, elsősorban a leukémia bevett gyógyító kezelése. A HSCT hagyományos formájának alkalmazása, ahol a páciens mieloablatív kondicionáláson esik át kemoterápiával és besugárzással, csökkenti a rosszindulatú sejtek mennyiségét, de helyet teremt a csontvelőben az adományozott őssejtek számára. A mieloablatív kondicionálás súlyos toxikus hatásokat vált ki, de az adományozott vérképző őssejtek átültetése megmenti a beteget. Az új őssejtek olyan immunrendszerré érnek majd, amely reagál a páciens sejtjeivel, ezt a hatást graft-versus-host-reakciónak (GVHD) nevezik. Kimutatták, hogy a graft-versus-host reakció jól korrelál a gyógyító daganatellenes hatással. Az enyhe GVH-reakció csökkenti a visszaesés kockázatát, míg a súlyos GVH-reakció halálos lehet. Ezt a daganatellenes hatást a T-sejt típusú fehérvérsejtek közvetítik. Ebből a tudásból fejlesztették ki a HSCT technikát, és mára már lehetőség van csökkentett intenzitású kondicionálás (RIC) alkalmazására. A kemoterápia enyhébb formáit alkalmazó csökkentett intenzitású kondicionálással a toxikus hatások csökkenthetők, de az immunszuppresszív hatás elegendő ahhoz, hogy a vérképző őssejtek beépüljenek. A RIC alkalmazása idősebb betegek kezeléséhez vezetett, és a daganatellenes hatás ugyanolyan hatékony, mint a mieloablatív kondicionálásé.

A közelmúltban a RIC-et HSCT-vel adjuváns kezelésként alkalmazták szolid daganatok, elsősorban veserák, vastagbélrák és mellrák ellen. A kezelés fontos részét képezi a donor limfocita infúziók (DLI) további infúziója a transzplantáció után a daganatellenes hatás fenntartása vagy fokozása érdekében. Klinikánkon körülbelül 50 szolid daganatos beteget kezeltünk RIC-vel HSCT-vel. Betegeink többsége vese- vagy vastagbélrákos (19, illetve 16 beteg), de két prosztatarákos beteget is kezeltek. Körülbelül tíz elsődleges májrákban szenvedő beteget kezeltek májátültetéssel kombinálva RIC-vel és HSCT-vel. A transzplantációval összefüggő mortalitás ezeknél a betegeknél körülbelül 10-15%.

Cél:

A RIC daganatellenes hatásának vizsgálata HSCT-vel hasnyálmirigy-adenocarcinomában szenvedő betegeknél a tumor radikális reszekciója és standard kemoterápiás adjuváns kezelés után.

Fontosság:

Ha a kutatók daganatellenes hatást érnek el a RIC és HSCT adjuváns kezelésével hasnyálmirigy-adenokarcinómás betegeknél, ez növelheti a túlélést, vagy akár meg is gyógyíthatja a nagyon rossz prognózisú betegek túlélését.

Elsődleges tudományos kérdés:

Kimutathatják-e a kutatók daganatellenes hatást a hasnyálmirigy-adenokarcinóma ellen HSCT adjuváns kezeléssel?

Másodlagos tudományos kérdések:

Milyen mellékhatásokat fog szenvedni a beteg? Javítható-e a túlélés a hasnyálmirigy-adenokarcinóma standard kezeléséhez képest? Lehetséges-e javítani az eredményeken citotoxikus T-sejtek alkalmazásával specifikus hasnyálmirigy-adenokarcinóma antigének ellen? Léteznek-e módszerek a betegek azonosítására, amelyek a legjobb eredményeket érik el a kezelés során? Hogyan lesz hatással az életminőségre?

Tanulási terv:

A vizsgálat célja a HSCT-vel végzett RIC-kezelés daganatellenes hatásának értékelése hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegeknél. Minden beteg kuratív műtéten esik át a tumor radikális reszekciójával és adjuváns standard kemoterápiával gemcitabinnal. A HSCT-t olyan betegeknek ajánlják fel, akiknek HLA-azonos testvérük van, ami egyfajta biológiai randomizáció. A kontrollcsoport olyan betegekből áll, akiknek nincs HLA-azonos testvérük, vagy akiknél a HSCT visszaesett.

Bevételi kritériumok:

Radikálisan reszekált hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek, akik a műtét után standard kemoterápiás adjuváns kezelésben részesültek.

Kizárási kritériumok:

Hasnyálmirigy-adenokarcinóma metasztázisokkal vagy a daganat nem radikális reszekciójával. Relapszus a standard kemoterápia során. Életkor 70 év felett. Súlyos szívbetegségek, májbetegség, károsodott veseműködés vagy egyéb szervi diszfunkció, amely a HSCT-kezelés súlyos toxikus hatásait eredményezi.

Az A csoportban a tumor radikális reszekciója és standard kemoterápia történik. Körülbelül nyolc hónappal a műtét után ciklofoszfamiddal és fludarabinnal kondicionálják őket, mielőtt HLA-azonos testvérdonoruktól származó vérképzőszervi őssejteket transzplantálnak. Az immunszuppresszív kezelést, amelyet a GVHD csökkentésére adnak, gyorsan szűkítik annak érdekében, hogy a daganatellenes hatás a lehető leghatékonyabb és leggyorsabb legyen. Azokban az esetekben, amikor a graft-versus-host reakció hiányzik vagy nagyon enyhe, további DLI infúziót adnak a daganatellenes hatás fokozása vagy fenntartása érdekében. Az első DLI-t intravénásan, a másodikat pedig A. hepatica-ban adják be a jobb helyi hatás kiváltása érdekében, mivel a májba történő áttétek nagyon gyakori esemény. A kondicionálást és a HSCT-t az Allogén Hematopoietikus Őssejt-transzplantációs Központban végzik majd, és itt végzik majd a betegek nyomon követését is. A műtéti utánkövetés a sebészeti osztályon lesz. A B csoportot standard kemoterápiával kezelik az onkológiai osztályon a jelenlegi protokollok szerint.

A regisztrálandó klinikai és laboratóriumi paraméterek a következők:

• Halálozás
• Morbiditás
• A visszaesés idejét CT-vizsgálatokkal ellenőrizzük
• Életminőség
• Tumor markerek
• Olyan citotoxikus T-limfociták kimutatása, amelyek képesek reagálni a hasnyálmirigy-adenokarcinómával a páciensből, valamint sejtvonalakból in vitro
• Mikrometasztázisok kimutatása a csontvelőben.