Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w gruczolakoraku trzustki

Kontekst Rak trzustki jest jedną z najczęstszych form raka w Szwecji. Dziewięćset osób otrzymuje tę diagnozę każdego roku. Pięcioletnie przeżycie jest bardzo niskie, od 5 do 15%, nawet w przypadkach, w których można przeprowadzić radykalną resekcję guza. Jest to prawdopodobnie spowodowane minimalną chorobą resztkową, której nie można zdiagnozować w czasie operacji. Niedawno wykazano, że mikroprzerzuty gruczolakoraka trzustki można wykrywać w próbkach tkanek z węzłów chłonnych i szpiku kostnego przy użyciu nowych czułych metod immunohistologicznych. Po radykalnej resekcji guza nie pozostaje mikroskopowo widoczny guz, ale nawet w takiej sytuacji miejscowy nawrót choroby jest najczęstszą przyczyną zgonu u tych pacjentów. Żadna z dotychczas zbadanych metod leczenia uzupełniającego, napromieniania lub chemioterapii, nie poprawiła istotnie przeżycia u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki.

Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) jest uznaną metodą leczenia złośliwych chorób krwi, głównie białaczki. Zastosowanie konwencjonalnej formy HSCT, w której pacjent jest poddawany kondycjonowaniu mieloablacyjnemu z chemioterapią i napromieniowaniem, zmniejszy liczbę komórek nowotworowych, ale także stworzy miejsce w szpiku kostnym dla oddanych komórek macierzystych. Kondycjonowanie mieloablacyjne wywołuje silne efekty toksyczne, ale pacjenta ratuje przeszczep oddanych hematopoetycznych komórek macierzystych. Nowe komórki macierzyste dojrzeją do układu odpornościowego, który będzie reagował z komórkami pacjenta, co nazywa się reakcją przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD). Wykazano, że reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi dobrze koreluje z leczniczym efektem przeciwnowotworowym. Łagodna reakcja GVH zmniejszy ryzyko nawrotu, podczas gdy ciężka reakcja GVH może być śmiertelna. W tym działaniu przeciwnowotworowym pośredniczą białe krwinki typu T-komórkowego. Z tej wiedzy rozwinęła się technika HSCT i obecnie możliwe jest stosowanie kondycjonowania o zmniejszonej intensywności (RIC). Dzięki kondycjonowaniu o zmniejszonej intensywności przy użyciu łagodniejszych form chemioterapii efekty toksyczne można zmniejszyć, ale efekt immunosupresyjny jest wystarczający, aby upewnić się, że hematopoetyczne komórki macierzyste zostaną wszczepione. Stosowanie RIC doprowadziło do leczenia starszych pacjentów, a działanie przeciwnowotworowe jest równie skuteczne jak w przypadku kondycjonowania mieloablacyjnego.

Ostatnio RIC z HSCT jest stosowany jako leczenie uzupełniające w leczeniu guzów litych, głównie raka nerki, raka okrężnicy i raka piersi. Ważną częścią leczenia jest dodatkowy wlew wlewów limfocytów dawcy (DLI) po przeszczepie w celu podtrzymania lub zwiększenia efektu przeciwnowotworowego. W naszej klinice leczyliśmy około 50 pacjentów z guzami litymi metodą RIC z HSCT. Większość naszych pacjentów chorowała na raka nerki lub jelita grubego (odpowiednio 19 i 16 pacjentów), ale leczono także dwóch pacjentów z rakiem prostaty. Około dziesięciu pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby było leczonych przeszczepem wątroby połączonym z RIC z HSCT. Śmiertelność związana z transplantacją u tych pacjentów wynosi około 10-15%.

Cel:

Badanie działania przeciwnowotworowego RIC z HSCT u chorych na gruczolakoraka trzustki po radykalnej resekcji guza i leczeniu uzupełniającym standardową chemioterapią.

Znaczenie:

Jeśli badaczom uda się uzyskać efekt przeciwnowotworowy za pomocą RIC z HSCT jako leczenia uzupełniającego u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki, może to zwiększyć przeżywalność lub nawet wyleczyć pacjentów w tej grupie z bardzo złym rokowaniem.

Podstawowe pytanie naukowe:

Czy badacze mogą wykazać działanie przeciwnowotworowe na gruczolakoraka trzustki za pomocą leczenia uzupełniającego HSCT?

Dodatkowe pytania naukowe:

Jakie skutki uboczne będzie odczuwał pacjent? Czy przeżycie można poprawić w porównaniu ze standardowym leczeniem gruczolakoraka trzustki? Czy można poprawić wyniki stosując cytotoksyczne limfocyty T przeciwko specyficznym antygenom gruczolakoraka trzustki? Czy istnieją metody identyfikacji pacjentów, u których leczenie będzie miało najlepsze efekty? Jak wpłynie to na jakość życia?

Plan studiów:

Celem pracy jest ocena przeciwnowotworowego efektu leczenia RIC z HSCT u chorych na gruczolakoraka trzustki. Wszyscy chorzy zostaną poddani operacji radykalnej resekcji guza i uzupełniającej standardowej chemioterapii gemcytabiną. HSCT będzie oferowane pacjentom z rodzeństwem identycznym z HLA, co stanowi rodzaj biologicznej randomizacji. Grupa kontrolna będzie składać się z pacjentów bez rodzeństwa identycznego pod względem HLA lub tych, u których HSCT się odrzuciło.

Kryteria przyjęcia:

Pacjenci z radykalnie wyciętym gruczolakorakiem trzustki, którzy otrzymali leczenie uzupełniające w postaci standardowej chemioterapii po operacji.

Kryteria wyłączenia:

Gruczolakorak trzustki z przerzutami lub nieradykalna resekcja guza. Nawrót podczas standardowej chemioterapii. Wiek powyżej 70 lat. Ciężkie choroby serca, choroby wątroby, upośledzona czynność nerek lub inne dysfunkcje narządów, które spowodują poważne toksyczne skutki leczenia HSCT.

Grupa A zostanie poddana radykalnej resekcji guza i standardowej chemioterapii. Około osiem miesięcy po operacji zostaną poddani kondycjonowaniu za pomocą cyklofosfamidu i fludarabiny przed przeszczepem oddanych hematopoetycznych komórek macierzystych od ich rodzeństwa dawców identycznych pod względem HLA. Leczenie immunosupresyjne, które stosuje się w celu zmniejszenia GVHD, zostanie szybko zmniejszone, aby upewnić się, że działanie przeciwnowotworowe jest tak skuteczne i tak szybkie, jak to możliwe. Dalsza infuzja DLI zostanie podana w celu zwiększenia lub utrzymania działania przeciwnowotworowego w przypadkach, gdy reakcja przeszczep przeciwko gospodarzowi nie występuje lub jest bardzo łagodna. Pierwszy DLI zostanie podany dożylnie, a drugi do A. hepatica, aby wywołać lepszy efekt miejscowy, ponieważ przerzuty do wątroby są bardzo częstym zdarzeniem. Kondycjonowanie i HSCT będą wykonywane w Centrum Transplantacji Allogenicznych Hematopoetycznych Komórek Macierzystych i tam też prowadzona będzie obserwacja pacjentów. Obserwacja chirurgiczna odbywać się będzie na oddziale chirurgicznym. Grupa B będzie leczona standardową chemioterapią według aktualnych protokołów na oddziale onkologii.

Parametry kliniczne i laboratoryjne, które zostaną zarejestrowane, to:

• Śmiertelność
• Zachorowalność
• Czas do nawrotu będzie kontrolowany za pomocą tomografii komputerowej
• Jakość życia
• Markery nowotworowe
• Wykrywanie cytotoksycznych limfocytów T, które mają zdolność reagowania z gruczolakorakiem trzustki od pacjenta oraz linii komórkowych in vitro
• Wykrywanie mikroprzerzutów w szpiku kostnym.