Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток при аденокарциноме поджелудочной железы

Предыстория Рак поджелудочной железы является одной из наиболее распространенных форм рака в Швеции. Каждый год этот диагноз получают девятьсот человек. Пятилетняя выживаемость очень низкая, от 5 до 15%, даже в тех случаях, когда возможно радикальное удаление опухоли. Вероятно, это связано с минимальной остаточной болезнью, которую невозможно диагностировать во время операции. Недавно было показано, что микрометастазы аденокарциномы поджелудочной железы могут быть обнаружены в образцах тканей из лимфатических узлов и костного мозга с помощью новых чувствительных иммуногистологических методов. При радикальном удалении опухоли микроскопически видимой опухоли не остается, но даже в этой ситуации локальный рецидив заболевания является наиболее частой причиной смерти этих больных. Ни одно из изученных до сих пор адъювантных методов лечения, ни облучение, ни химиотерапия, не существенно улучшили выживаемость пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) является признанным методом лечения злокачественных заболеваний крови, в основном лейкемии. Использование традиционной формы ТГСК, при которой пациент подвергается миелоаблативному кондиционированию с химиотерапией и облучением, уменьшит количество злокачественных клеток, но также создаст место в костном мозге для донорских стволовых клеток. Миелоаблативное кондиционирование вызывает тяжелые токсические эффекты, но пациента спасает трансплантация донорских гемопоэтических стволовых клеток. Новые стволовые клетки созреют в иммунную систему, которая будет реагировать с клетками пациента, что называется реакцией трансплантат против хозяина (РТПХ). Было показано, что реакция «трансплантат против хозяина» хорошо коррелирует с лечебным противоопухолевым эффектом. Легкая реакция РТПХ снизит риск рецидива, в то время как тяжелая реакция РТПХ может привести к летальному исходу. Этот противоопухолевый эффект опосредуется лейкоцитами Т-клеточного типа. На основе этих знаний была разработана техника ТГСК, и в настоящее время можно использовать кондиционирование пониженной интенсивности (RIC). При снижении интенсивности кондиционирования с использованием более мягких форм химиотерапии токсические эффекты могут быть уменьшены, но иммуносупрессивного эффекта достаточно, чтобы обеспечить приживление гемопоэтических стволовых клеток. Использование RIC привело к лечению пожилых пациентов, а противоопухолевый эффект столь же эффективен, как и при миелоаблативном кондиционировании.

В последнее время РИК с ТГСК используется в качестве адъювантного лечения солидных опухолей, в основном рака почки, рака толстой кишки и рака молочной железы. Важной частью лечения является дополнительное введение инфузий донорских лимфоцитов (ДЛИ) после трансплантации для поддержания или усиления противоопухолевого эффекта. В нашей клинике мы пролечили около 50 пациентов с солидными опухолями методом РИК с ТГСК. У большинства наших пациентов был рак почки или толстой кишки (19 и 16 пациентов соответственно), но также лечились два пациента с раком простаты. Около десяти пациентов с первичным раком печени лечили трансплантацией печени в сочетании с РИК с ТГСК. Смертность, связанная с трансплантацией, у этих пациентов составляет около 10-15%.

Цель:

Изучить противоопухолевый эффект РИК с ТГСК у больных аденокарциномой поджелудочной железы после радикального удаления опухоли и адъювантного лечения стандартной химиотерапией.

Важность:

Если исследователи смогут достичь противоопухолевого эффекта, используя РИК с ТГСК в качестве адъювантной терапии у пациентов с аденокарциномой поджелудочной железы, это может увеличить выживаемость или даже вылечить пациентов в этой группе с очень плохим прогнозом.

Основной научный вопрос:

Могут ли исследователи продемонстрировать противоопухолевый эффект против аденокарциномы поджелудочной железы при использовании адъювантной терапии ТГСК?

Второстепенные научные вопросы:

Какие побочные эффекты будут у пациента? Можно ли улучшить выживаемость по сравнению со стандартным лечением аденокарциномы поджелудочной железы? Можно ли улучшить результаты, используя цитотоксические Т-клетки против специфических антигенов аденокарциномы поджелудочной железы? Существуют ли методы выявления пациентов, у которых будут наилучшие результаты лечения? Как повлияет качество жизни?

Учебный план:

Цель исследования — оценить противоопухолевый эффект лечения РИК с ТГСК у больных аденокарциномой поджелудочной железы. Всем пациентам будет проведена лечебная операция с радикальной резекцией опухоли и стандартной адъювантной химиотерапией гемцитабином. ТГСК будет предлагаться пациентам с HLA-идентичными братьями и сестрами, своего рода биологическая рандомизация. Контрольная группа будет состоять из пациентов без HLA-идентичных братьев и сестер или из тех, у кого ТГСК снижается.

Критерии включения:

Пациенты с радикально удаленной аденокарциномой поджелудочной железы, получившие адъювантное лечение со стандартной химиотерапией после операции.

Критерий исключения:

Аденокарцинома поджелудочной железы с метастазами или нерадикальное удаление опухоли. Рецидив во время стандартной химиотерапии. Возраст старше 70 лет. Тяжелые сердечные заболевания, заболевания печени, нарушение функции почек или дисфункция других органов, которые приведут к тяжелым токсическим эффектам лечения ТГСК.

Группа А будет подвергнута радикальной резекции опухоли и стандартной химиотерапии. Примерно через восемь месяцев после операции они будут подвергаться кондиционированию циклофосфамидом и флударабином перед трансплантацией донорских гемопоэтических стволовых клеток от их HLA-идентичных доноров-родственников. Иммуносупрессивное лечение, которое назначается для уменьшения РТПХ, будет быстро прекращено, чтобы противоопухолевый эффект был как можно более эффективным и быстрым. Дальнейшая инфузия DLI будет проводиться для усиления или поддержания противоопухолевого эффекта в тех случаях, когда реакция «трансплантат против хозяина» отсутствует или выражена очень слабо. Первый DLI будет вводиться внутривенно, а второй будет вводиться в A. hepatica, чтобы вызвать лучший местный эффект, поскольку метастазы в печень являются очень частым явлением. Кондиционирование и ТГСК будут проводиться в Центре аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, где также будет проводиться последующее наблюдение за пациентами. Хирургическое наблюдение будет проходить в хирургическом отделении. Группа В будет получать стандартную химиотерапию по действующим протоколам отделения онкологии.

Клинические и лабораторные параметры, которые будут зарегистрированы:

• Смертность
• заболеваемость
• Время до рецидива будет контролироваться с помощью компьютерной томографии.
• Качество жизни
• Онкомаркеры
• Выявление цитотоксических Т-лимфоцитов, обладающих способностью реагировать с аденокарциномой поджелудочной железы от больного, а также клеточных линий in vitro
• Выявление микрометастаз в костном мозге.