胰腺癌的同种异体造血干细胞移植

背景胰腺癌是瑞典最常见的癌症形式之一。 每年有九百人接受这种诊断。 即使在可以进行肿瘤根治性切除的情况下，5 年生存率也很低，在 5% 到 15% 之间。 这可能是由于手术时无法诊断的微小残留病所致。 最近表明，使用新的敏感免疫组织学方法，可以在淋巴结和骨髓的组织样本中检测到胰腺癌的微转移。 当对肿瘤进行根治性切除时，显微镜下不会留下任何可见的肿瘤，但即使在这种情况下，疾病的局部复发也是这些患者最常见的死亡原因。 迄今为止研究的辅助治疗、放疗或化疗都没有显着提高胰腺癌患者的生存率。

同种异体造血干细胞移植 (HSCT) 是恶性血液病（主要是白血病）的既定治疗方法。 使用传统形式的 HSCT，患者接受清髓性化疗和放疗，将减少恶性细胞的数量，但也会在骨髓中为捐赠的干细胞创造空间。 清髓性条件反射会引起严重的毒性作用，但患者通过捐赠的造血干细胞移植获救。 新的干细胞将成熟为免疫系统，该系统将与患者的细胞发生反应，这种效应称为移植物抗宿主反应 (GVHD)。 已经表明，移植物抗宿主反应与治疗性抗肿瘤作用密切相关。 轻微的 GVH 反应会降低复发的风险，而严重的 GVH 反应可能是致命的。 这种抗肿瘤作用是由 T 细胞类型的白细胞介导的。 根据这些知识，HSCT 技术已经开发出来，现在可以使用降低强度调节 (RIC)。 通过使用较温和形式的化疗降低强度调节，可以减少毒性作用，但免疫抑制作用足以确保造血干细胞植入。 使用 RIC 可以治疗老年患者，其抗肿瘤效果与清髓性调节一样有效。

最近，RIC 联合 HSCT 已被用作实体瘤的辅助治疗，主要是肾癌、结肠癌和乳腺癌。 治疗的一个重要部分包括在移植后额外输注供体淋巴细胞输注 (DLI)，以维持或增加抗肿瘤作用。 在我们的诊所，我们使用 RIC 和 HSCT 治疗了大约 50 名实体瘤患者。 我们的大多数患者患有肾癌或结肠癌（分别为 19 名和 16 名患者），但也有两名前列腺癌患者接受了治疗。 约有 10 名原发性肝癌患者接受了肝移植联合 RIC 和 HSCT 的治疗。 这些患者的移植相关死亡率约为 10-15%。

目的：

研究胰腺癌根治性切除及标准化疗辅助治疗后RIC联合HSCT的抗肿瘤效果。

重要性：

如果研究者能够在胰腺癌患者中使用 RIC 联合 HSCT 作为辅助治疗取得抗肿瘤效果，则可能会提高该组预后极差的患者的生存甚至治愈。

主要科学问题：

研究人员能否证明使用 HSCT 辅助治疗对胰腺癌具有抗肿瘤作用？

次要科学问题：

患者会有什么副作用？ 与胰腺癌的标准治疗相比，能否提高生存率？ 是否有可能通过使用针对特定胰腺癌抗原的细胞毒性 T 细胞来改善结果？ 是否有方法可以识别出治疗效果最好的患者？ 生活质量将受到怎样的影响？

学习计划：

该研究的目的是评估 RIC 联合 HSCT 治疗胰腺癌患者的抗肿瘤效果。 所有患者都将接受根治性手术切除肿瘤和吉西他滨辅助标准化疗。 HSCT 将提供给具有 HLA 相同兄弟姐妹的患者，这是一种生物随机化。 对照组将由没有 HLA 相同兄弟姐妹的患者或拒绝 HSCT 的患者组成。

纳入标准：

手术后接受标准化疗辅助治疗的胰腺癌根治性切除患者。

排除标准：

胰腺癌转移或非根治性切除肿瘤。 标准化疗期间复发。 70岁以上。 严重的心脏病、肝病、肾功能受损或其他器官功能障碍会导致 HSCT 治疗的严重毒性作用。

A组将接受肿瘤根治性切除术和标准化疗。 手术后大约八个月，他们将接受环磷酰胺和氟达拉滨的调理，然后再移植来自 HLA 相同的同胞供体的造血干细胞。 用于减少 GVHD 的免疫抑制治疗将迅速减量，以确保抗肿瘤作用尽可能有效和快速。 在移植物抗宿主反应缺失或非常轻微的情况下，将进一步输注 DLI 以增加或维持抗肿瘤作用。 第一个 DLI 将通过静脉内给药，第二个 DLI 将在肝曲霉中给药，以诱导更好的局部效果，因为肝脏转移是非常常见的事件。 调理和 HSCT 将在同种异体造血干细胞移植中心进行，这也是对患者进行随访的地方。 手术随访将在外科部门进行。 B 组将根据肿瘤科的现行方案接受标准化疗。

将注册的临床和实验室参数是：

• 死亡
• 发病率
• 复发时间，将通过 CT 扫描控制
• 生活质量
• 肿瘤标志物
• 检测能够与来自患者的胰腺癌以及体外细胞系发生反应的细胞毒性 T 淋巴细胞
• 检测骨髓中的微转移。