IDH変異性低悪性度神経膠腫に対するテモゾロミドの効果を研究するための前向きコホート
雄弁な領域のIDH変異性低悪性度グリオーマに対する術後先行テモゾロミド化学療法の効果を研究するための前向きコホート
低悪性度神経膠腫 (LGG) は、最も一般的な原発性中枢神経系悪性腫瘍です。 LGG 患者の生存期間を延ばすために、可能な限り切除範囲の広い脳手術が行われています。 肉眼的全切除が適用できないほど雄弁な領域に位置する腫瘍を有する患者の場合、National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2013 ガイドラインでは、手術後の低悪性度神経膠腫の補助療法として放射線療法または化学療法の両方が割り当てられています。 レトロスペクティブ研究では、テモゾロミド (経口化学療法薬) 化学療法が、手術後の LGG 患者、特にイソクエン酸脱水素酵素 (IDH) 遺伝子変異を有する患者の腫瘍の進行または再発の制御に良い効果があることが示唆されています。
したがって、私たちの前向きコホート研究は、雄弁な脳領域に位置するLGGの若い患者におけるIDH変異と、事前の補助メトロノミックテモゾロミド化学療法に対する反応性との相関関係について、より高いレベル（IIb）の証拠を提供することです。 そして、うまくいけば、これらの患者における補助放射線療法と化学療法の効果を比較して、将来のRCTを正当化する.
調査の概要
詳細な説明
中枢神経系の腫瘍の 2007 WHO 分類によると、低悪性度神経膠腫には、星細胞腫、オリゴデンドログリア腫、および乏星細胞腫が含まれます。 びまん性神経膠腫の 25%、成人の全神経膠腫の 15% に関与しています。 この新生物に対して最も脆弱な年齢層の大部分は、30～45 歳です。 生存期間の中央値は通常 5 ～ 12 年ですが、最適な治療戦略の下では 20 年まで延長することができます。 National Comprehensive Cancer Network (NCCN) と中国神経膠腫ガイドライン 2012 の両方が、低リスク群 (乏突起膠腫または乏星細胞腫; 40 歳以下; KPS 80 以上; 腫瘍サイズが 6cm 未満;軽度の神経学的欠損)、肉眼的全切除後に「様子見」戦略を考慮することができます。しかし、腫瘍が雄弁な領域にあり、肉眼的全切除が適用できない場合、この特定の患者グループに対する標準的な戦略は、補助治療（放射線療法および/または化学療法）による最大限安全な切除です。 従来、手術後の補助療法として放射線治療が行われてきました。 しかし、早期照射と後期照射を比較した最近の第 III 相ランダム化試験では、早期補助放射線療法が全生存率に有意な影響を与えないことが示されました。 さらに、放射線療法は、腫瘍の再発を制御するのと同じくらい多くの副作用をもたらします。 それは必然的に患者、特に若い患者を危険にさらし、放射線後の認知障害があり、社会的機能を損なう. 一方、化学療法は、LGG に対するより安全な補助療法となる可能性があります。 いくつかの第 II 相および第 III 相研究では、単一の化学療法が LGG の治療に有効であり、奏効率は 50 ～ 75% (わずかな奏効を含む)、奏効期間の中央値は 24 ～ 48 か月であることが示されました。PCV レジメン (プロカルバジン-CCNU-ビンクリスチン)これは静脈内投与され、以前は LGG (乏突起膠腫および乏突起星細胞腫) 化学療法の標準と見なされていましたが、現在では PCV レジメンよりも副作用が比較的少ない経口アルキル化剤であるテモゾロミド (TMZ) が徐々に受け入れられつつあります。 現在、早期の腫瘍制御の効果と、早期補助放射線療法によって引き起こされる有害作用の回避または延期の効果を達成するために、先行補助化学療法を提案しています。
テモゾロミドのさまざまなスケジュールに関して、システマティック レビューでは、従来の標準的な 5 日間のレジメンと比較して、TMZ の定期的なレジメン (75 mg/m2/日を 21 日間、4 週間ごとに繰り返す) の方が PFS と奏効率が向上することが示唆されています ( 200 mg/m2/日を 5 日間、4 週間ごとに繰り返す)、利用可能なデータが不十分で研究の不均一性があるにもかかわらず、メトロノーム レジメンの有効性を検証するための適切に設計された将来の試験を正当化します。 TMZをより頻繁に投与すると、MGMT（O6-メチルグアニンDNAメチルトランスフェラーゼ）が枯渇し、O6-メチル化DNA付加体のレベルが高くなり、化学療法耐性が低下します。
LGG の自発的な行動と治療に対する反応は予測が難しく、その結果は非常に変わりやすいものです。 これらの臨床的特徴は、IDH (イソクエン酸デヒドロゲナーゼ) 遺伝子を含む遺伝的特徴と密接に関連しており、IDH1 と IDH2 (あまり一般的ではありません) の 2 つのサブタイプがあります。 これらの遺伝子変異は、70% 以上のプライマリ LGG で発生します。 また、神経膠腫の予後的重要性は、New England Journal of Medicine、Journal of Clinical Oncology、および Neuro-oncology で報告されています。 回顧的研究は、TMZに対する高いLGG感受性の予測値を示唆しました。 基礎研究により、野生型 IDH1 遺伝子の過剰発現が in vivo および in vitro で高用量の TMZ に対する化学療法耐性をもたらし、IDH1 変異が G1 段階で細胞周期停止を引き起こし、増殖と浸潤の能力が損なわれ、感受性が高まるという論理的根拠が得られました。化学療法へ。
以前の臨床診療中に、WHO グレード II およびグレード III 神経膠腫における IDH 変異、MGMT メチル化、および 1p19q 共欠失の一貫性を明らかにすることは興味深いことです。 理論的には、LGG における TMZ 化学療法の感受性が高い可能性があることを認めました。
肉眼的全切除を伴う雄弁な地域における LGG のより高い感受性に対する IDH 変異の予測的意義を検証するためには、より高いレベルの証拠を提供する必要があります。 また、最近の RANO (神経腫瘍学における反応評価) は、客観的な反応率、認知機能、および生活の質の評価に関するガイドラインを改訂し、標準的な試験をより促進しました。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Shanghai
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Shanghai、Shanghai、中国、200040
- Huashan Hospital Affiliated to Fudan University
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 18 歳 < 年齢 ≤ 40 歳、男女とも。
- 神経学的認知障害なし (MMSE ≧ 27)、手術前の精神医学的異常なし、術前 KPS ≧ 80。
- 雄弁な領域または深く位置する核に位置する腫瘍は、切除範囲の更新された基準に従って、放射線学的完全切除を適用できない：非増強LGGに関しては、72時間以内の術後MRIは、術前T2 / FLAIR信号の変化がないことを示す - 完全切除; LGG を増強するために、術後の MRI は、術前の増強組織の完全な除去 - 増強腫瘍の完全切除を示します。増強組織および非増強組織の完全除去 (T2/FLAIR) - 検出可能な腫瘍の完全切除。
- 術後の組織学的病理により、LGG（星細胞腫、乏突起膠腫、または乏星細胞腫、2007 WHO 分類グレード II）が確認されます。
- TMZ 化学療法の禁忌はありません。
- -TMZ化学療法へのインフォームドコンセント。
除外基準:
- 腫瘍は 3 つ以上の大脳葉に関与しています (神経膠腫症または多発性神経膠腫)。
- 腫瘍は他の頭蓋内腫瘍（例： 転移性腫瘍または髄膜腫)。
- 腫瘍は、系統的な悪性腫瘍と複雑です。
- 他の重要臓器の機能不全：肝臓および腎臓（ALT﹥40U/L、AST > 40U/L、クレアチニン > 97-106μmol/L、尿素窒素 > 7.1mmol/L、またはその他の検査異常）;心臓 (NYHA II-IV);肺（低酸素血症）。
- 生理的妊娠。
- それまでの間、他の臨床試験に参加してください。
- 重度のアナフィラキシーの病歴。
- 自発的に化学療法を中止または辞退します。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：ダブル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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アクティブコンパレータ：IDH野生型
外科的切除標本の遺伝子配列決定の結果によると、IDH野生型の患者。
介入: 経口テモゾロミド、75 mg/m2/日を 21 日間、4 週間ごとに 6 サイクル。
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75 mg/m2/日を 21 日間、4 週間ごとに 6 サイクル繰り返します。
他の名前：
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実験的：IDH変異
外科的切除標本の遺伝子配列決定の結果によると、IDH変異を有する患者。
介入: 経口テモゾロミド、75 mg/m2/日を 21 日間、4 週間ごとに 6 サイクル。
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75 mg/m2/日を 21 日間、4 週間ごとに 6 サイクル繰り返します。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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客観的奏効率、ORR
時間枠：手術後 72 時間以内、化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、1 年後は 3 ～ 6 か月ごと、最初に記録された進行または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、2 回まで年。
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改訂された RANO 基準 (M J van den Bent, et al. 2011) によると、iMRI T2/Flair を使用して手術直後および初回補助化学療法前に計算された残存腫瘍体積 (ベースライン腫瘍体積) と比較した場合: 完全奏効（CR）：異常の消失 部分奏効（PR）：50％以上の減少 最小奏効（MR）：25％以上50％未満の減少 安定疾患（SD）：25％未満の減少も25% 未満の増加 進行性疾患 (PD): 25% 以上の増加 強化された T1 強調画像、磁気共鳴分光法 (MRS)、拡散テンソル画像 (DTI)、灌流強調画像 (PWI) も進行の検出に利用されます。 |
手術後 72 時間以内、化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、1 年後は 3 ～ 6 か月ごと、最初に記録された進行または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、2 回まで年。
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直径進化の速度、VDE
時間枠：手術後 72 時間以内、化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、1 年後は 3 ～ 6 か月ごと、最初に記録された進行または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、2 回まで年。
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E. Mandonnet らによる新しいエンドポイントの定義 (2013 年) によると、VDE は式 D = (2 × V)^1/3、(V= 腫瘍体積) で計算されます。 制御されていない: ベースライン VDE と比較して、VDE が変化しないか増加している。 スローダウン: ベースライン VDE と比較して VDE が減少しましたが、依然としてポジティブです。 安定: VDE はほぼ 0 mm/年です。 反転: 負の VDE。治療逃避および再発：それぞれ、化学療法中および化学療法終了後の、2mmを超える腫瘍の再増殖。 応答強度 (IOR): 治療によって直径がどれだけ減少したか。 奏功期間（DOR）：治療開始から治療逃避または再発までの期間。 再発した場合 (25% 増加/VDE>2mm/悪性増強)、2° 治療を開始: 2 回目の手術または放射線療法または救援化学療法 |
手術後 72 時間以内、化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、1 年後は 3 ～ 6 か月ごと、最初に記録された進行または何らかの原因による死亡日のいずれか早い方まで、2 回まで年。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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無増悪生存期間 (PFS) -6、-12、-24
時間枠：化学療法の最初のサイクルの6、12、および24か月後
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化学療法の第 1 サイクルから 6、12、および 24 か月後に進行性疾患 (PD) のない追跡患者の生存率
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化学療法の最初のサイクルの6、12、および24か月後
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認知機能
時間枠：化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、追跡調査の 1 年後は 3 ～ 6 か月ごとに、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日のうち、いずれか早い方まで2年まで。
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テストバッテリー: 最小精神状態検査 (MMSE) で測定。ホプキンス言語学習テスト改訂版。トレイル作成テスト、パート A および B。多言語失語症検査制御口語連想 |
化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、追跡調査の 1 年後は 3 ～ 6 か月ごとに、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日のうち、いずれか早い方まで2年まで。
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生活の質 (QoL)
時間枠：化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、追跡調査の 1 年後は 3 ～ 6 か月ごとに、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日のうち、いずれか早い方まで2年まで。
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EORTC QLQ-C30、EORTC-BN20で測定。
生活の質が良好な応答期間は、生活の質が良好な時間 (TQL) として定義されます。
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化学療法の開始時、その後 1 年までは 2 か月ごと、追跡調査の 1 年後は 3 ～ 6 か月ごとに、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日のうち、いずれか早い方まで2年まで。
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化学療法の副作用
時間枠：化学療法の開始時、その後は 2 か月ごと、その後は 1 年まで、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、2 年まで。
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血行と腎・肝機能
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化学療法の開始時、その後は 2 か月ごと、その後は 1 年まで、最初に記録された（悪性）進行または何らかの原因による死亡日までのいずれか早い方まで、2 年まで。
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悪性無増悪生存期間 (MPFS) -6、-12、-24
時間枠：化学療法の最初のサイクルの6、12、および24か月後
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化学療法の第 1 サイクル後 6、12、および 24 か月で MRI T1 増強信号のない経過観察患者の生存率
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化学療法の最初のサイクルの6、12、および24か月後
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症状負担
時間枠：化学療法の開始時、その後1年までは2か月ごと、その後2年までは3か月ごと
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M.D. Anderson 症状目録脳腫瘍モジュール、MDASI-BT で測定。
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化学療法の開始時、その後1年までは2か月ごと、その後2年までは3か月ごと
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発作活動
時間枠：化学療法の開始時、その後1年までは2か月ごと、その後2年までは3か月ごと
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1 人の神経科医によって測定され、各フォローアップ訪問前の過去 1 か月の発作の数と種類、および投薬が記録されます。
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化学療法の開始時、その後1年までは2か月ごと、その後2年までは3か月ごと
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Jinsong Wu, Professor、Huashan Hospital
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97-109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. Epub 2007 Jul 6. Erratum In: Acta Neuropathol. 2007 Nov;114(5):547.
- Yan H, Parsons DW, Jin G, McLendon R, Rasheed BA, Yuan W, Kos I, Batinic-Haberle I, Jones S, Riggins GJ, Friedman H, Friedman A, Reardon D, Herndon J, Kinzler KW, Velculescu VE, Vogelstein B, Bigner DD. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med. 2009 Feb 19;360(8):765-73. doi: 10.1056/NEJMoa0808710.
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- van den Bent MJ, Wefel JS, Schiff D, Taphoorn MJ, Jaeckle K, Junck L, Armstrong T, Choucair A, Waldman AD, Gorlia T, Chamberlain M, Baumert BG, Vogelbaum MA, Macdonald DR, Reardon DA, Wen PY, Chang SM, Jacobs AH. Response assessment in neuro-oncology (a report of the RANO group): assessment of outcome in trials of diffuse low-grade gliomas. Lancet Oncol. 2011 Jun;12(6):583-93. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70057-2. Epub 2011 Apr 5.
- E. Mandonnet et al. Toward the Definition of New Endpoints. H. Duffau (ed.), Diffuse Low-Grade Gliomas in Adults, DOI 10.1007/978-1-4471-2213-5_29, Springer-Verlag London 2013
- Aibaidula A, Lu JF, Wu JS, Zou HJ, Chen H, Wang YQ, Qin ZY, Yao Y, Gong Y, Che XM, Zhong P, Li SQ, Bao WM, Mao Y, Zhou LF. Establishment and maintenance of a standardized glioma tissue bank: Huashan experience. Cell Tissue Bank. 2015 Jun;16(2):271-81. doi: 10.1007/s10561-014-9459-4. Epub 2014 Jun 15.
- van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-Xuan K, Malmstrom PO, Collette L, Pierart M, Mirimanoff R, Karim AB; EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups and the UK Medical Research Council. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005 Sep 17-23;366(9490):985-90. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67070-5. Erratum In: Lancet. 2006 Jun 3;367(9525):1818.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
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