En prospektiv kohorte til at studere effekten af ​​temozolomid på IDH mutationelle lavgradige gliomer

Lavgradige gliomer, ifølge WHO-klassifikationen fra 2007 af tumorer i centralnervesystemet, omfatter astrocytomer, oligodendrogliomer og oligoastrocytomer. Det bidrager til 25 % af diffuse gliomer og 15 % af alle gliomer hos voksne. Størstedelen af ​​aldersgruppen, der er mest sårbar over for denne neoplasma, er fra 30-45 år. Median overlevelse er normalt 5-12 år, men kan forlænges op til 20 år under optimale behandlingsstrategier. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) og Chinese Guideline for Gliomas 2012 peger begge på, at for LGG-patienter i lavrisikogruppe (oligodendrogliomer eller oligoastrocytomer; ikke mere end 40 år gamle; KPS 80 og højere; tumorstørrelse mindre end 6 cm; ingen eller mindre neurologiske mangler), "vent og se"-strategi kunne overvejes efter total resektion; men når tumorerne er i veltalende områder, således at totale resektioner ikke er anvendelige, er standardstrategierne for denne specifikke gruppe patienter maksimal sikker resektion med adjuverende behandlinger (strålebehandling og/eller kemoterapi). Konventionelt anvendes strålebehandling som adjuverende behandling efter operationer. Et nyligt fase III randomiseret forsøg, der sammenligner tidlig versus senere bestråling, har imidlertid vist, at tidlig adjuverende strålebehandling ikke havde nogen signifikant indflydelse på den samlede overlevelse. Desuden medfører strålebehandling lige så mange bivirkninger som dens kontrol af tumortilbagefald. Det bringer uundgåeligt patienter, især unge, i fare med kognitive underskud efter stråling, som forringer deres sociale funktioner. På den anden side kunne kemoterapi være en mere sikker adjuverende behandling for LGG. Adskillige fase II og III undersøgelser viste, at enkelt kemoterapi er effektiv til behandling af LGG, med 50-75 % responsrate (inklusive mindre respons) og 24-48 måneders median varighed af respons.PCV-regimen (procarbazin-CCNU-vincristin), som administreres intravenøst, plejede at blive betragtet som standard for LGG (oligodendrogliomer og oligoastrocytomer) kemoterapi, men nu vinder temozolomid (TMZ), et oralt alkylerende middel, med relativt færre bivirkninger end PCV-regime, gradvis accept. Nu foreslår vi up-front adjuverende kemoterapi for at opnå effekten af ​​tidlig tumorkontrol samt undgåelse eller udsættelse af bivirkninger forårsaget af for tidlig adjuverende strålebehandling.

Hvad angår forskellige skemaer for temozolomid, foreslog en systematisk gennemgang en indikation af, at metronomiske regimer af TMZ (75 mg/m2/dag i 21 dage gentaget hver 4. uge) resulterer i bedre PFS og responsrate sammenlignet med det konventionelle standard 5-dages regime ( 200 mg/m2/dag i 5 dage, gentaget hver 4. uge), på trods af utilstrækkelige tilgængelige data og undersøgelsens heterogenitet, hvilket retfærdiggør fremtidige veldesignede forsøg til at verificere effektiviteten af ​​det metronomiske regime. Hyppigere administration af TMZ vil føre til MGMT (O6-methylguanin DNA methyl transferase) udtømning og give højere niveauer af O6-methylerede DNA addukter, hvilket reducerer den kemoterapeutiske resistens.

Den spontane adfærd hos LGG'er såvel som deres reaktion på terapi er svær at forudsige, og deres udfald er meget varierende. Disse kliniske træk er tæt relevante for deres genetiske karakteristika, herunder IDH (isocitrat dehydrogenase) gen, med 2 undertyper, IDH1 og IDH2 (mindre almindelige). Disse genetiske mutationer forekommer i mere end 70% primære LGG'er. Og dens prognostiske betydning af gliomer er blevet rapporteret i New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology og Neuro-oncology. En retrospektiv undersøgelse antydede dens prædiktive værdi af høj LGGs følsomhed over for TMZ. Grundforskning gav os begrundelsen for, at overekspression af det vilde IDH1-gen resulterede i kemoterapiresistens over for en høj dosis TMZ in vivo og in vitro, mens IDH1-mutation forårsagede cellecyklusstop i G1-stadiet med en kompromitteret evne til spredning og invasion, hvilket øgede følsomheden til kemoterapi.

Under vores tidligere kliniske praksis er det interessant at afsløre konsistensen af ​​IDH-mutation, MGMT-methylering og 1p19q co-deletion i WHO Grade II og Grade III gliomer. Det anerkendte teoretisk potentiel højere følsomhed af TMZ-kemoterapi i LGG'er.

For at verificere den prædiktive betydning af IDH-mutation for en højere følsomhed af LGG'er i veltalende områder, som indebærer en uanvendelig total resektion, bør der fremlægges et højere niveau af beviser. Og nylige RANO (responsvurdering i neuro-onkologi) reviderede retningslinjer for evalueringer af objektiv responsrate, kognitive funktioner og livskvalitet har bedre faciliteret standardforsøg.