En prospektiv kohort for å studere effekten av temozolomid på IDH-mutasjonelle lavgradige gliomer

Lavgradige gliomer, i henhold til WHO-klassifiseringen fra 2007 av svulster i sentralnervesystemet, inkluderer astrocytomer, oligodendrogliomer og oligoastrocytomer. Det bidrar til 25 % av diffuse gliomer og 15 % av alle gliomer hos voksne. Flertallet av aldersgruppene som er mest sårbare for denne neoplasmen er fra 30-45 år. Median overlevelse er vanligvis 5-12 år, men kan forlenges opptil 20 år under optimale behandlingsstrategier. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) og Chinese Guideline for Gliomas 2012 påpeker begge at for LGG-pasienter i lavrisikogruppe (oligodendrogliomer eller oligoastrocytomer; ikke eldre enn 40 år; KPS 80 og høyere; tumorstørrelse mindre enn 6 cm; ingen eller mindre nevrologiske mangler), "vent og se"-strategi kan vurderes etter total reseksjon; men når svulstene er i veltalende områder, slik at totale reseksjoner ikke er aktuelt, er standardstrategiene for denne spesifikke pasientgruppen maksimal sikker reseksjon med adjuvante behandlinger (strålebehandling og/eller kjemoterapi). Konvensjonelt brukes strålebehandling som adjuvant behandling etter operasjoner. Imidlertid har en nylig randomisert fase III studie som sammenligner tidlig versus senere bestråling vist at tidlig adjuvant strålebehandling ikke hadde noen signifikant innvirkning på total overlevelse. Dessuten gir strålebehandling like mange bivirkninger som dens kontroll av tilbakefall av tumor. Det setter uunngåelig pasienter, spesielt unge, i fare med kognitive mangler etter stråling, som svekker deres sosiale funksjoner. På den annen side kan kjemoterapi være en tryggere adjuvant behandling for LGG. Flere fase II- og III-studier viste at enkeltkjemoterapi er effektiv for behandling av LGG, med 50-75 % responsrate (inkludert mindre respons), og 24-48 måneder med median varighet av respons. PCV-regime (prokarbazin-CCNU-vincristin), som administreres intravenøst, ble tidligere ansett som standard for LGG (oligodendrogliomer og oligoastrocytomer) kjemoterapi, men nå får temozolomid (TMZ), et oralt alkylerende middel, med relativt færre bivirkninger enn PCV-regime, gradvis aksept. Nå foreslår vi forhåndsadjuvant kjemoterapi for å oppnå effekten av tidlig tumorkontroll samt unngåelse eller utsettelse av uønskede effekter forårsaket av for tidlig adjuvant strålebehandling.

Når det gjelder forskjellige tidsplaner for temozolomid, antydet en systematisk gjennomgang en indikasjon på at metronomiske regimer med TMZ (75 mg/m2/dag i 21 dager gjentatt hver 4. uke) resulterer i bedre PFS og responsrate sammenlignet med det konvensjonelle standard 5-dagers regimet ( 200 mg/m2/dag i 5 dager, gjentatt hver 4. uke), til tross for utilstrekkelige tilgjengelige data og studieheterogenitet, og rettferdiggjør dermed fremtidige godt utformede studier for å verifisere effektiviteten til det metronomiske regimet. Hyppigere administrering av TMZ vil føre til utarming av MGMT (O6-metylguanin DNA-metyltransferase) og gi høyere nivåer av O6-metylerte DNA-addukter, og dermed redusere den kjemoterapeutiske motstanden.

Den spontane oppførselen til LGG-er, så vel som deres respons på terapi, er vanskelig å forutsi, og deres utfall er svært varierende. Disse kliniske egenskapene er nært relevante for deres genetiske egenskaper, inkludert IDH (isositrat dehydrogenase) genet, med 2 undertyper, IDH1 og IDH2 (mindre vanlig). Disse genetiske mutasjonene forekommer i mer enn 70 % primære LGG-er. Og dens prognostiske betydning av gliomer er rapportert i New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology og Neuro-oncology. En retrospektiv studie antydet dens prediktive verdi av høy LGG-følsomhet for TMZ. Grunnforskning ga oss begrunnelsen at overekspresjon av vilt IDH1-gen resulterte i kjemoterapiresistens mot en høy dose TMZ in vivo og in vitro, mens IDH1-mutasjon forårsaket cellesyklusstans i G1-stadiet, med en kompromittert evne til spredning og invasjon, noe som øker følsomheten til kjemoterapi.

Under vår tidligere kliniske praksis er det interessant å avsløre konsistensen av IDH-mutasjon, MGMT-metylering og 1p19q co-delesjon i WHO grad II og grad III gliomer. Den anerkjente teoretisk potensiell høyere følsomhet for TMZ-kjemoterapi hos LGG-er.

For å verifisere den prediktive betydningen av IDH-mutasjon for en høyere følsomhet av LGGs i veltalende områder som medfører brutto total reseksjon som ikke kan anvendes, bør høyere bevisnivå fremlegges. Og nylige RANO (responsvurdering i nevro-onkologi) reviderte retningslinjer for evalueringer av objektiv responsrate, kognitive funksjoner og livskvalitet har bedre tilrettelagt standardforsøk.