研究替莫唑胺对 IDH 突变低级别胶质瘤影响的前瞻性队列

根据 2007 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类，低级别胶质瘤包括星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤。 它导致 25% 的弥漫性神经胶质瘤和 15% 的成人所有神经胶质瘤。 大多数最易受这种肿瘤影响的年龄组是 30-45 岁。 中位生存期通常为 5-12 年，但在最佳治疗策略下可延长至 20 年。 美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国胶质瘤指南 2012 均指出，对于低危组 LGG 患者（少突胶质细胞瘤或少突星形细胞瘤；不超过 40 岁；KPS 80 及以上；肿瘤大小小于 6cm；无或轻微神经功能缺损），在大体全切除后可考虑“观望”策略；但是当肿瘤位于显着区域以致无法进行大体全切除时，针对这一特定患者组的标准策略是最大限度地安全切除并辅以辅助治疗（放疗和/或化疗）。 通常，放疗被用作手术后的辅助治疗。 然而，最近一项比较早期和晚期放疗的 III 期随机试验表明，早期辅助放疗对总生存期没有显着影响。 此外，放疗带来的副作用与其控制肿瘤复发一样多。 它不可避免地会危及患者，尤其是年轻患者的辐射后认知缺陷，从而损害他们的社会功能。 另一方面，化疗可能是 LGG 更安全的辅助治疗。 几项 II 期和 III 期研究表明，单一化疗对治疗 LGG 有效，有 50-75% 的反应率（包括轻微反应），中位反应持续时间为 24-48 个月。 PCV 方案（丙卡巴肼-CCNU-长春新碱），静脉内给药，曾被认为是 LGG（少突胶质细胞瘤和少突星形细胞瘤）化疗的标准方案，但现在替莫唑胺 (TMZ) 这种口服烷化剂与 PCV 方案相比副作用相对较小，正在逐渐被接受。 现提出前期辅助化疗，以达到早期控制肿瘤的效果，同时避免或推迟过早辅助放疗引起的不良反应。

至于替莫唑胺的不同给药方案，一项系统评价表明，与传统的标准 5 天方案相比，TMZ 节拍方案（75 mg/m2/天，持续 21 天，每 4 周重复一次）可带来更好的 PFS 和反应率（ 200 mg/m2/天，持续 5 天，每 4 周重复一次），尽管可用数据和研究异质性不足，因此有理由在未来进行精心设计的试验以验证节律方案的有效性。 更频繁地施用 TMZ 将导致 MGMT（O6-甲基鸟嘌呤 DNA 甲基转移酶）耗尽并呈现更高水平的 O6-甲基化 DNA 加合物，从而降低化疗耐药性。

LGG 的自发行为以及它们对治疗的反应很难预测，而且它们的结果变化很大。 这些临床特征与其遗传特征密切相关，包括IDH（异柠檬酸脱氢酶）基因，有2个亚型，IDH1和IDH2（较少见）。 这些基因突变发生在超过 70% 的初级 LGG 中。 其对神经胶质瘤的预后意义已在《新英格兰医学杂志》、《临床肿瘤学杂志》和《神经肿瘤学》上进行了报道。 一项回顾性研究表明其对 TMZ 的高 LGG 敏感性具有预测价值。 基础研究为我们提供了野生IDH1基因过表达导致体内外对大剂量TMZ化疗耐药的基本原理，而IDH1突变导致细胞周期停滞在G1期，增殖和侵袭能力受损，敏感性提高到化疗。

在我们之前的临床实践中，有趣的是揭示了 WHO II 级和 III 级神经胶质瘤中 IDH 突变、MGMT 甲基化和 1p19q 共缺失的一致性。 它在理论上承认 TMZ 化学疗法在 LGG 中的潜在更高敏感性。

为了验证 IDH 突变对 LGGs 在需要大体全切除不适用的雄辩区域的更高敏感性的预测意义，应提供更高级别的证据。 最近 RANO（神经肿瘤学反应评估）修订了客观反应率、认知功能和生活质量评估指南，更好地促进了标准试验。