Перспективная когорта для изучения влияния темозоломида на мутационные глиомы низкой степени злокачественности IDH

Глиомы низкой степени злокачественности, согласно классификации ВОЗ опухолей ЦНС 2007 г., включают астроцитомы, олигодендроглиомы и олигоастроцитомы. Он составляет 25% диффузных глиом и 15% всех глиом у взрослых. Большая часть возрастной группы, которая наиболее уязвима для этого новообразования, составляет от 30 до 45 лет. Медиана выживаемости обычно составляет 5-12 лет, но может быть увеличена до 20 лет при оптимальных стратегиях лечения. Национальная комплексная онкологическая сеть (NCCN) и Китайское руководство по глиомам 2012 г. указывают, что для пациентов с LGG в группе низкого риска (олигодендроглиомы или олигоастроцитомы; не старше 40 лет; KPS 80 и выше; размер опухоли менее 6 см; отсутствие или незначительный неврологический дефицит), стратегия «подождем и посмотрим» может быть рассмотрена после тотальной резекции; но когда опухоли находятся в красноречивых областях, так что грубые тотальные резекции неприменимы, стандартными стратегиями для этой конкретной группы пациентов являются максимально безопасная резекция с адъювантным лечением (лучевая терапия и/или химиотерапия). Традиционно лучевая терапия используется в качестве адъювантного лечения после операций. Однако недавнее рандомизированное исследование фазы III, сравнивающее раннее и позднее облучение, показало, что ранняя адъювантная лучевая терапия не оказала существенного влияния на общую выживаемость. Более того, лучевая терапия приносит столько же побочных эффектов, сколько и контроль рецидива опухоли. Это неизбежно подвергает пациентов, особенно молодых, пострадиационными когнитивными нарушениями, которые нарушают их социальные функции. С другой стороны, химиотерапия может быть более безопасным адъювантным лечением LGG. Несколько исследований фазы II и III продемонстрировали, что монотерапия химиотерапией эффективна для лечения LGG с частотой ответа 50-75% (включая незначительный ответ) и средней продолжительностью ответа 24-48 месяцев. Режим PCV (прокарбазин-CCNU-винкристин), который вводится внутривенно, раньше считался стандартным для химиотерапии LGG (олигодендроглиомы и олигоастроцитомы), но теперь темозоломид (TMZ), пероральный алкилирующий агент, с относительно меньшими побочными эффектами, чем режим PCV, получает постепенное признание. Теперь мы предлагаем предварительную адъювантную химиотерапию для достижения эффекта раннего контроля над опухолью, а также предотвращения или отсрочки побочных эффектов, вызванных преждевременной адъювантной лучевой терапией.

Что касается различных режимов приема темозоломида, систематический обзор показал, что метрономные режимы ТМЗ (75 мг/м2/день в течение 21 дня, повторяющиеся каждые 4 недели) приводят к лучшей ВБП и частоте ответа по сравнению с обычным стандартным 5-дневным режимом. 200 мг/м2/день в течение 5 дней с повторением каждые 4 недели), несмотря на недостаточные доступные данные и неоднородность исследований, что оправдывает будущие хорошо спланированные испытания для проверки эффективности метрономного режима. Более частое введение TMZ приведет к истощению MGMT (O6-метилгуанин-ДНК-метилтрансфераза) и повышению уровня аддуктов O6-метилированной ДНК, что снизит резистентность к химиотерапии.

Спонтанное поведение LGG, а также их ответ на терапию трудно предсказать, и их исход сильно варьируется. Эти клинические признаки тесно связаны с их генетическими характеристиками, включая ген IDH (изоцитратдегидрогеназы) с 2 подтипами, IDH1 и IDH2 (реже). Эти генетические мутации встречаются более чем в 70% первичных LGG. О его прогностическом значении для глиом сообщалось в Медицинском журнале Новой Англии, Журнале клинической онкологии и нейроонкологии. Ретроспективное исследование показало прогностическую ценность высокой чувствительности LGG к TMZ. Фундаментальные исследования предоставили нам обоснование того, что сверхэкспрессия дикого гена IDH1 приводила к резистентности к химиотерапии к высокой дозе TMZ in vivo и in vitro, в то время как мутация IDH1 вызывала остановку клеточного цикла на стадии G1 с нарушением способности к пролиферации и инвазии, повышая чувствительность к химиотерапии.

Во время нашей предыдущей клинической практики интересно выявить постоянство мутации IDH, метилирования MGMT и совместной делеции 1p19q в глиомах II и III степени ВОЗ. Теоретически признавалась потенциальная более высокая чувствительность химиотерапии TMZ при LGG.

Чтобы проверить прогностическую значимость мутации IDH для более высокой чувствительности LGG в красноречивых областях, которые влекут за собой грубую тотальную резекцию, необходимо предоставить более высокий уровень доказательств. А недавние пересмотренные рекомендации RANO (оценка ответа в нейроонкологии) по оценке частоты объективного ответа, когнитивных функций и качества жизни лучше облегчили стандартные испытания.