Una coorte prospettica per studiare l'effetto della temozolomide sui gliomi mutazionali di basso grado IDH

Gliomi di basso grado, secondo la classificazione dei tumori del sistema nervoso centrale dell'OMS del 2007, includono astrocitomi, oligodendrogliomi e oligoastrocitomi. Contribuisce al 25% dei gliomi diffusi e al 15% di tutti i gliomi negli adulti. La maggior parte della fascia di età più vulnerabile a questa neoplasia va dai 30 ai 45 anni. La sopravvivenza mediana è solitamente di 5-12 anni, ma può essere prolungata fino a 20 anni con strategie terapeutiche ottimali. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e Chinese Guideline for Gliomas 2012 sottolineano entrambi che per i pazienti con LGG nel gruppo a basso rischio (oligodendrogliomi o oligoastrocitomi; età non superiore a 40 anni; KPS 80 e superiore; dimensione del tumore inferiore a 6 cm; assenza o deficit neurologici minori), la strategia "aspetta e vedi" potrebbe essere presa in considerazione dopo una resezione totale grossolana; ma quando i tumori sono in aree eloquenti in modo che le resezioni totali grossolane non siano applicabili, le strategie standard per questo specifico gruppo di pazienti sono resezione massimamente sicura con trattamenti adiuvanti (radioterapia e/o chemioterapia). Convenzionalmente, la radioterapia viene utilizzata come trattamento adiuvante dopo gli interventi chirurgici. Tuttavia, un recente studio randomizzato di fase III che ha confrontato l'irradiazione precoce con quella successiva ha dimostrato che la radioterapia adiuvante precoce non ha avuto un impatto significativo sulla sopravvivenza globale. Inoltre, la radioterapia porta tanti effetti collaterali quanto il suo controllo della recidiva tumorale. Mette inevitabilmente a rischio pazienti, soprattutto giovani, con deficit cognitivi post-radiazione, che compromettono le loro funzioni sociali. D'altra parte, la chemioterapia potrebbe essere un trattamento adiuvante più sicuro per LGG. Diversi studi di fase II e III hanno dimostrato che la singola chemioterapia è efficace per il trattamento del LGG, con un tasso di risposta del 50-75% (compresa una risposta minore) e una durata mediana della risposta di 24-48 mesi. Regime PCV (procarbazina-CCNU-vincristina), che viene somministrato per via endovenosa, era considerato lo standard per la chemioterapia LGG (oligodendrogliomi e oligoastrocitomi), ma ora la temozolomide (TMZ), un agente alchilante orale, con effetti collaterali relativamente minori rispetto al regime PCV, sta guadagnando una graduale accettazione. Ora proponiamo la chemioterapia adiuvante iniziale per ottenere l'effetto del controllo precoce del tumore, nonché l'evitamento o il rinvio degli effetti avversi causati dalla radioterapia adiuvante prematura.

Per quanto riguarda i diversi programmi di temozolomide, una revisione sistematica ha suggerito un'indicazione che i regimi metronomici di TMZ (75 mg/m2/die per 21 giorni ripetuti ogni 4 settimane) determinano una PFS e un tasso di risposta migliori rispetto al regime standard convenzionale di 5 giorni ( 200 mg/m2/giorno per 5 giorni, ripetuti ogni 4 settimane), nonostante l'insufficienza dei dati disponibili e l'eterogeneità degli studi, giustificando così futuri studi ben disegnati per verificare l'efficacia del regime metronomico. Una somministrazione più frequente di TMZ porterà alla deplezione di MGMT (O6-metilguanina DNA metil transferasi) e renderà più elevati livelli di addotti del DNA O6-metilato, riducendo così la resistenza chemioterapica.

Il comportamento spontaneo dei LGG, così come la loro risposta alla terapia, è difficile da prevedere e il loro esito è molto variabile. Queste caratteristiche cliniche sono strettamente correlate alle loro caratteristiche genetiche, incluso il gene IDH (isocitrato deidrogenasi), con 2 sottotipi, IDH1 e IDH2 (meno comune). Queste mutazioni genetiche si verificano in oltre il 70% dei LGG primari. E il suo significato prognostico dei gliomi è stato riportato nel New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology e Neuro-oncology. Uno studio retrospettivo ha suggerito il suo valore predittivo di un'elevata sensibilità dei LGG a TMZ. La ricerca di base ci ha fornito il razionale secondo cui la sovraespressione del gene IDH1 selvaggio ha determinato la resistenza alla chemioterapia a un'elevata dose di TMZ in vivo e in vitro, mentre la mutazione IDH1 ha causato l'arresto del ciclo cellulare nello stadio G1, con una compromessa capacità di proliferazione e invasione, aumentando la sensibilità alla chemioterapia.

Durante la nostra precedente pratica clinica, è interessante rivelare la consistenza della mutazione IDH, della metilazione MGMT e della co-delezione 1p19q nei gliomi di grado II e III dell'OMS. Ha teoricamente riconosciuto la potenziale maggiore sensibilità della chemioterapia TMZ nei LGG.

Al fine di verificare il significato predittivo della mutazione IDH per una maggiore sensibilità dei LGG in aree eloquenti che comportano una resezione totale grossolana non applicabile, dovrebbe essere fornito un livello di evidenza più elevato. E le recenti linee guida riviste RANO (valutazione della risposta in neuro-oncologia) per le valutazioni del tasso di risposta obiettiva, delle funzioni cognitive e della qualità della vita hanno facilitato meglio gli studi standard.