Leendő kohorsz a temozolomid IDH mutációs alacsony fokú gliomákra gyakorolt ​​hatásának tanulmányozására

A WHO központi idegrendszeri daganatok 2007-es osztályozása szerint az alacsony fokú gliomák közé tartoznak az asztrocitómák, az oligodendrogliomák és az oligoasztrocitómák. Felnőtteknél a diffúz gliomák 25%-ában és az összes gliomának 15%-ában járul hozzá. A daganatos betegségre leginkább kitett korosztály többsége 30-45 éves. A medián túlélés általában 5-12 év, de optimális kezelési stratégiák mellett akár 20 évre is meghosszabbítható. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) és a kínai gliómákra vonatkozó 2012-es iránymutatás egyaránt rámutat arra, hogy az alacsony kockázatú csoportba tartozó LGG-betegek esetében (oligodendrogliómák vagy oligoasztrocitómák; legfeljebb 40 évesek; KPS 80 és magasabb; daganat mérete 6 cm-nél kisebb; nincs vagy nem kisebb neurológiai hiányok), a "várj és meglátjuk" stratégia mérlegelhető a bruttó teljes reszekció után; de ha a daganatok beszédes területeken vannak, így a bruttó teljes reszekció nem alkalmazható, a standard stratégiák a betegek e speciális csoportja esetében a maximálisan biztonságos reszekció adjuváns kezelésekkel (sugárterápia és/vagy kemoterápia). Hagyományosan a sugárterápiát műtétek után adjuváns kezelésként alkalmazzák. Egy közelmúltban végzett III. fázisú randomizált vizsgálat azonban, amely a korai és a későbbi besugárzást hasonlította össze, kimutatta, hogy a korai adjuváns sugárkezelésnek nincs jelentős hatása az általános túlélésre. Ezenkívül a sugárterápia annyi mellékhatással jár, mint a daganat kiújulásának kontrollja. Ez elkerülhetetlenül veszélyezteti a betegeket, különösen a fiatalokat, akiknek sugárzás utáni kognitív zavarai vannak, ami károsítja szociális funkcióikat. Másrészt a kemoterápia biztonságosabb adjuváns kezelés lehet az LGG számára. Számos II. és III. fázisú vizsgálat kimutatta, hogy az egyszeri kemoterápia hatékony az LGG kezelésében, 50-75%-os válaszaránnyal (beleértve a kisebb választ is), és a válasz átlagos időtartama 24-48 hónap. amelyet intravénásan adnak be, korábban az LGG (oligodendrogliomák és oligoasztrocitómák) kemoterápia standardjának számított, de mostanra fokozatosan elfogadottá válik a temozolomid (TMZ), egy orális alkilezőszer, amely viszonylag kevesebb mellékhatással jár, mint a PCV-kezelés. Most előzetes adjuváns kemoterápiát javasolunk a korai tumorkontroll hatásának elérése, valamint a korai adjuváns sugárterápia által okozott káros hatások elkerülése vagy elhalasztása érdekében.

Ami a temozolomid különböző ütemezéseit illeti, egy szisztematikus áttekintés arra utalt, hogy a TMZ metronómiai adagolási rendje (75 mg/m2/nap 21 napon keresztül, 4 hetente ismételve) jobb PFS-t és válaszarányt eredményez, mint a hagyományos standard 5 napos adagolási rend. 200 mg/m2/nap 5 napon keresztül, 4 hetente ismételve), a rendelkezésre álló adatok elégtelensége és a tanulmányok heterogenitása ellenére, így indokolt a jövőbeni jól megtervezett vizsgálatok a metronómiai séma hatékonyságának igazolására. A TMZ gyakoribb alkalmazása az MGMT (O6-metilguanin-DNS-metil-transzferáz) kimerüléséhez vezet, és magasabb szintű O6-metilezett DNS-adduktokat eredményez, így csökken a kemoterápiás rezisztencia.

Az LGG-k spontán viselkedését, valamint a terápiára adott válaszát nehéz megjósolni, kimenetelük pedig erősen változó. Ezek a klinikai jellemzők szorosan összefüggenek genetikai jellemzőikkel, beleértve az IDH (iszocitrát-dehidrogenáz) gént, két altípussal, IDH1 és IDH2 (kevésbé gyakori). Ezek a genetikai mutációk az elsődleges LGG-k több mint 70%-ában fordulnak elő. A gliómák prognosztikai jelentőségéről a New England Journal of Medicine, a Journal of Clinical Oncology és a Neuro-oncology számoltak be. Egy retrospektív tanulmány szerint az LGG-k TMZ-re való nagy érzékenységének prediktív értéke. Az alapkutatások arra adták a magyarázatot, hogy a vad IDH1 gén túlzott expressziója kemoterápiás rezisztenciát eredményezett nagy dózisú TMZ-vel szemben in vivo és in vitro, míg az IDH1 mutáció a sejtciklus leállását okozta a G1 stádiumban, a proliferációs és inváziós képesség veszélyeztetésével, növelve az érzékenységet. a kemoterápiára.

Korábbi klinikai gyakorlatunk során érdekes feltárni az IDH mutáció, az MGMT metiláció és az 1p19q ko-deléció konzisztenciáját WHO Grade II és Grade III gliomákban. Elméletileg elismerte a TMZ kemoterápia potenciálisan nagyobb érzékenységét LGG-kben.

Az IDH-mutáció prediktív jelentőségének igazolása az LGG-k nagyobb érzékenysége szempontjából az ékesszóló területeken, ahol a bruttó teljes reszekció nem alkalmazható, magasabb szintű bizonyítékot kell szolgáltatni. És a közelmúltban kiadott RANO (válaszértékelés a neuro-onkológiában) felülvizsgált irányelvei az objektív válaszarány, a kognitív funkciók és az életminőség értékelésére jobban megkönnyítették a standard vizsgálatokat.