Prospektivní kohorta pro studium účinku temozolomidu na mutační gliomy nízkého stupně IDH

Gliomy nízkého stupně, podle klasifikace nádorů centrálního nervového systému z roku 2007 WHO, zahrnují astrocytomy, oligodendrogliomy a oligoastrocytomy. Podílí se na 25 % difuzních gliomů a 15 % všech gliomů u dospělých. Většina věkové skupiny, která je tímto novotvarem nejzranitelnější, je ve věku 30–45 let. Medián přežití je obvykle 5-12 let, ale při optimálních léčebných strategiích může být prodloužen až na 20 let. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) a Chinese Guideline for Gliomas 2012 poukazují na to, že u pacientů s LGG ve skupině s nízkým rizikem (oligodendrogliomy nebo oligoastrocytomy; ne starší 40 let; KPS 80 a vyšší; velikost nádoru menší než 6 cm; žádné nebo drobné neurologické deficity), strategie „počkej a uvidíš“ by mohla být zvážena po celkové totální resekci; ale když jsou nádory v elokventních oblastech, takže hrubé celkové resekce nejsou použitelné, standardní strategie pro tuto specifickou skupinu pacientů jsou maximálně bezpečná resekce s adjuvantní léčbou (radioterapie a/nebo chemoterapie). Konvenčně se radioterapie používá jako adjuvantní léčba po operacích. Nedávná randomizovaná studie fáze III srovnávající časné a pozdější ozáření však prokázala, že časná adjuvantní radioterapie neměla významný vliv na celkové přežití. Radioterapie navíc přináší tolik vedlejších účinků jako kontrola recidivy nádoru. Nevyhnutelně ohrožuje pacienty, zejména mladé, s postradiačními kognitivními deficity, které zhoršují jejich sociální funkce. Na druhou stranu by chemoterapie mohla být bezpečnější adjuvantní léčbou LGG. Několik studií fáze II a III prokázalo, že jediná chemoterapie je účinná pro léčbu LGG s 50-75% mírou odpovědi (včetně malé odpovědi) a 24-48 měsíců střední doby trvání odpovědi. Režim PCV (prokarbazin-CCNU-vinkristin), který se podává intravenózně, býval považován za standard pro chemoterapii LGG (oligodendrogliomy a oligoastrocytomy), ale nyní se postupně přijímá temozolomid (TMZ), perorální alkylační činidlo s relativně menšími vedlejšími účinky než režim PCV. Nyní navrhujeme adjuvantní chemoterapii předem, abychom dosáhli efektu časné kontroly nádoru a také zamezení nebo oddálení nežádoucích účinků způsobených předčasnou adjuvantní radioterapií.

Pokud jde o různá schémata temozolomidu, systematický přehled naznačil, že metronomické režimy TMZ (75 mg/m2/den po dobu 21 dnů, které se opakují každé 4 týdny) mají za následek lepší PFS a míru odpovědi ve srovnání s konvenčním standardním 5denním režimem ( 200 mg/m2/den po dobu 5 dnů, opakováno každé 4 týdny), navzdory nedostatečným dostupným údajům a heterogenitě studie, což ospravedlňuje budoucí dobře navržené studie k ověření účinnosti metronomického režimu. Častější podávání TMZ povede k depleci MGMT (O6-methylguanin DNA methyltransferázy) a zvýší hladiny O6-methylovaných DNA aduktů, čímž se sníží chemoterapeutická rezistence.

Spontánní chování LGG, stejně jako jejich odpověď na terapii, je obtížné předvídat a jejich výsledek je velmi variabilní. Tyto klinické rysy úzce souvisí s jejich genetickými charakteristikami, včetně genu IDH (isocitrátdehydrogenáza) se 2 podtypy, IDH1 a IDH2 (méně časté). Tyto genetické mutace se vyskytují u více než 70 % primárních LGG. A jeho prognostický význam gliomů byl popsán v New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology a Neuro-oncology. Retrospektivní studie naznačila její prediktivní hodnotu vysoké citlivosti LGG na TMZ. Základní výzkum nám poskytl zdůvodnění, že nadměrná exprese divokého genu IDH1 vedla k chemoterapeutické rezistenci na vysokou dávku TMZ in vivo a in vitro, zatímco mutace IDH1 způsobila zástavu buněčného cyklu ve stadiu G1, se sníženou schopností proliferace a invaze, což zvýšilo citlivost k chemoterapii.

Během naší předchozí klinické praxe je zajímavé odhalit konzistenci mutace IDH, methylace MGMT a kodelece 1p19q u gliomů WHO stupně II a III. Teoreticky potvrdila potenciálně vyšší senzitivitu chemoterapie TMZ u LGG.

Aby bylo možné ověřit prediktivní význam mutace IDH pro vyšší senzitivitu LGG v elokventních oblastech, které znamenají nepoužitelné hrubé totální resekce, měla by být poskytnuta vyšší úroveň důkazů. A nedávné revidované pokyny RANO (response assessment in neuro-oncology) pro hodnocení míry objektivní odpovědi, kognitivních funkcí a kvality života lépe usnadnily standardní studie.