En prospektiv kohort för att studera effekten av temozolomid på IDH-mutationella låggradiga gliom

Låggradiga gliom, enligt 2007 års WHO-klassificering av tumörer i centrala nervsystemet, inkluderar astrocytom, oligodendrogliom och oligoastrocytom. Det bidrar till 25 % av diffusa gliom och 15 % av alla gliom hos vuxna. Majoriteten av åldersgruppen som är mest sårbar för denna neoplasm är från 30-45 år. Medianöverlevnaden är vanligtvis 5-12 år, men kan förlängas upp till 20 år under optimala behandlingsstrategier. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) och Chinese Guideline for Gliomas 2012 påpekar båda att för LGG-patienter i lågriskgrupp (oligodendrogliom eller oligoastrocytom; inte äldre än 40 år; KPS 80 och högre; tumörstorlek mindre än 6 cm; ingen eller mindre neurologiska brister), "vänta och se"-strategi kan övervägas efter total resektion; men när tumörerna är i vältaliga områden så att totala totala resektioner inte är tillämpliga, är standardstrategierna för denna specifika patientgrupp maximalt säker resektion med adjuvanta behandlingar (strålbehandling och/eller kemoterapi). Konventionellt används strålbehandling som adjuvant behandling efter operationer. En nyligen genomförd randomiserad fas III-studie som jämför tidig och senare bestrålning har dock visat att tidig adjuvant strålbehandling inte hade någon signifikant inverkan på den totala överlevnaden. Dessutom ger strålbehandling lika många biverkningar som dess kontroll av tumörrecidiv. Det äventyrar oundvikligen patienter, särskilt unga, med kognitiva brister efter strålning, vilket försämrar deras sociala funktioner. Å andra sidan kan kemoterapi vara en säkrare adjuvansbehandling för LGG. Flera fas II- och III-studier visade att enstaka kemoterapi är effektiv för behandling av LGG, med 50-75 % svarsfrekvens (inklusive mindre svar) och 24-48 månaders mediansvaraktighet. PCV-regim (prokarbazin-CCNU-vinkristin), som administreras intravenöst, brukade anses vara standard för LGG (oligodendrogliom och oligoastrocytom) kemoterapi, men nu blir temozolomid (TMZ), ett oralt alkylerande medel, med relativt färre biverkningar än PCV-regimen, gradvis acceptans. Nu föreslår vi adjuvant kemoterapi i förväg för att uppnå effekten av tidig tumörkontroll samt att undvika eller skjuta upp biverkningar orsakade av för tidig adjuvant strålbehandling.

När det gäller olika scheman för temozolomid, föreslog en systematisk översikt en indikation på att metronomiska regimer av TMZ (75 mg/m2/dag i 21 dagar upprepade var 4:e vecka) resulterar i bättre PFS och svarsfrekvens jämfört med den konventionella standardregimen på 5 dagar ( 200 mg/m2/dag i 5 dagar, upprepat var 4:e vecka), trots otillräckliga tillgängliga data och studieheterogenitet, vilket motiverar framtida väldesignade prövningar för att verifiera effektiviteten av den metronomiska regimen. Mer frekvent administrering av TMZ kommer att leda till utarmning av MGMT (O6-metylguanin DNA-metyltransferas) och ge högre nivåer av O6-metylerade DNA-addukter, vilket minskar den kemoterapeutiska resistensen.

Det spontana beteendet hos LGG, såväl som deras svar på terapi, är svårt att förutsäga, och deras resultat är mycket varierande. Dessa kliniska egenskaper är nära relevanta för deras genetiska egenskaper, inklusive IDH (isocitrat dehydrogenas) gen, med 2 subtyper, IDH1 och IDH2 (mindre vanliga). Dessa genetiska mutationer förekommer i mer än 70 % primära LGG. Och dess prognostiska betydelse av gliom har rapporterats i New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology och Neuro-oncology. En retrospektiv studie föreslog dess prediktiva värde av hög LGG-känslighet för TMZ. Grundforskning gav oss logiken att överuttryck av vild IDH1-gen resulterade i kemoterapiresistens mot en hög dos av TMZ in vivo och in vitro, medan IDH1-mutation orsakade cellcykelstopp i G1-stadiet, med en försämrad förmåga till spridning och invasion, vilket ökade känsligheten till kemoterapi.

Under vår tidigare kliniska praxis är det intressant att avslöja konsekvensen av IDH-mutation, MGMT-metylering och 1p19q-samdeletion i WHO Grad II och Grade III gliom. Det erkände teoretiskt potentiellt högre känslighet för TMZ-kemoterapi i LGG.

För att verifiera den prediktiva signifikansen av IDH-mutation för en högre känslighet hos LGG i vältaliga områden som medför grov total resektion som inte är tillämplig, bör högre bevisnivå tillhandahållas. Och nyligen reviderade RANO (responsbedömning inom neuro-onkologi) riktlinjer för utvärderingar av objektiv svarsfrekvens, kognitiva funktioner och livskvalitet har bättre underlättat standardförsök.