Tuleva kohortti tutkimaan temotsolomidin vaikutusta IDH-mutaatioon matala-asteisiin glioomiin

WHO:n keskushermoston kasvainten 2007 luokituksen mukaan matala-asteisia glioomia ovat astrosytoomat, oligodendroglioomat ja oligoastrosytoomat. Se aiheuttaa 25 % diffuuseista glioomista ja 15 % kaikista aikuisten glioomista. Suurin osa tälle kasvaimelle herkimmistä ikäryhmistä on 30-45-vuotiaita. Keskimääräinen eloonjäämisaika on yleensä 5-12 vuotta, mutta sitä voidaan pidentää jopa 20 vuoteen optimaalisilla hoitostrategioilla. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) ja kiinalainen glioomia koskeva ohje 2012 huomauttavat molemmat, että LGG-potilaille alhaisen riskin ryhmässä (oligodendroglioomat tai oligoastrosytoomat; enintään 40-vuotiaat; KPS 80 tai korkeampi; kasvaimen koko alle 6 cm; ei tai pienet neurologiset puutteet), "odota ja katso" -strategiaa voitaisiin harkita kokonaisresektion jälkeen; mutta kun kasvaimet ovat kaunopuheisilla alueilla niin, että kokonaisresektiot eivät ole sovellettavissa, vakiostrategiat tälle tietylle potilasryhmälle ovat maksimiturvallinen resektio adjuvanttihoidoilla (sädehoito ja/tai kemoterapia). Perinteisesti sädehoitoa käytetään adjuvanttihoitona leikkausten jälkeen. Äskettäinen vaiheen III satunnaistettu tutkimus, jossa verrattiin varhaista ja myöhempää säteilytystä, on kuitenkin osoittanut, että varhaisella adjuvanttisädehoidolla ei ollut merkittävää vaikutusta kokonaiseloonjäämiseen. Lisäksi sädehoito tuo yhtä paljon sivuvaikutuksia kuin sen tuumorin uusiutumisen hallinta. Se vaarantaa väistämättä potilaita, erityisesti nuoria, joilla on säteilyn jälkeisiä kognitiivisia puutteita, jotka heikentävät heidän sosiaalisia toimintojaan. Toisaalta kemoterapia voisi olla turvallisempi adjuvanttihoito LGG: lle. Useat vaiheen II ja III tutkimukset osoittivat, että yksittäinen kemoterapia on tehokas LGG:n hoidossa, sillä vasteprosentti on 50–75 % (mukaan lukien vähäinen vaste) ja vasteen keskimääräinen kesto on 24–48 kuukautta. PCV-ohjelma (prokarbatsiini-CCNU-vinkristiini), jota annettiin suonensisäisesti, sitä pidettiin aiemmin LGG-kemoterapian (oligodendroglioomat ja oligoastrosytoomat) kemoterapian vakiona, mutta nyt temotsolomidi (TMZ), suun kautta otettava alkyloiva aine, jolla on suhteellisen vähemmän sivuvaikutuksia kuin PCV-hoito, on saamassa asteittain hyväksyntää. Nyt ehdotamme etukäteistä adjuvanttikemoterapiaa varhaisen kasvaimen hallinnan vaikutuksen saavuttamiseksi sekä ennenaikaisen adjuvanttisädehoidon aiheuttamien haittavaikutusten välttämiseksi tai lykkäämiseksi.

Mitä tulee eri temotsolomidin aikatauluihin, järjestelmällinen tarkastelu ehdotti viitteitä siitä, että metronomiset TMZ-ohjelmat (75 mg/m2/vrk 21 päivän ajan toistetaan joka 4. viikko) johtavat parempaan PFS:ään ja vasteasteeseen verrattuna tavanomaiseen 5 päivän hoito-ohjelmaan ( 200 mg/m2/vrk 5 päivän ajan, toistetaan 4 viikon välein), huolimatta riittämättömistä saatavilla olevista tiedoista ja tutkimusten heterogeenisuudesta, mikä oikeuttaa tulevien hyvin suunniteltujen kokeiden suorittamisen metronomisen hoito-ohjelman tehokkuuden varmistamiseksi. TMZ:n useammin antaminen johtaa MGMT:n (O6-metyyliguaniini-DNA-metyylitransferaasin) ehtymiseen ja lisää O6-metyloitujen DNA-adduktien tasoja, mikä vähentää kemoterapeuttista vastustuskykyä.

LGG:n spontaania käyttäytymistä sekä heidän vastetta terapiaan on vaikea ennustaa, ja niiden tulos vaihtelee suuresti. Nämä kliiniset piirteet liittyvät läheisesti niiden geneettisiin ominaisuuksiin, mukaan lukien IDH (isositraattidehydrogenaasi) -geeni, jossa on 2 alatyyppiä, IDH1 ja IDH2 (vähemmän yleinen). Näitä geneettisiä mutaatioita esiintyy yli 70 %:ssa primaarisissa LGG-soluissa. Ja sen glioomien prognostisesta merkityksestä on raportoitu julkaisuissa New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology ja Neuro-oncology. Retrospektiivinen tutkimus ehdotti sen ennustavaa arvoa korkealle LGG-herkkyydelle TMZ:lle. Perustutkimukset antoivat meille perustelut sille, että villin IDH1-geenin yli-ilmentyminen johti kemoterapiaresistenssiin suurelle TMZ-annokselle in vivo ja in vitro, kun taas IDH1-mutaatio aiheutti solusyklin pysähtymisen G1-vaiheessa, mikä heikensi lisääntymis- ja invaasiokykyä, mikä nosti herkkyyttä kemoterapiaan.

Aiemman kliinisen käytäntömme aikana on mielenkiintoista paljastaa IDH-mutaation, MGMT-metylaation ja 1p19q-kodeleetion johdonmukaisuus WHO:n luokan II ja Grade III glioomissa. Se tunnusti teoreettisesti TMZ-kemoterapian mahdollisen korkeamman herkkyyden LGG:issä.

Jotta voidaan varmistaa IDH-mutaation ennakoiva merkitys LGG:iden korkeammalle herkkyydelle kaunopuheisilla alueilla, joihin ei voida soveltaa kokonaisresektiota, olisi esitettävä korkeampi näyttö. Ja äskettäin RANO (vastearviointi neuroonkologiassa) tarkistetut ohjeet objektiivisen vastenopeuden, kognitiivisten toimintojen ja elämänlaadun arvioimiseksi ovat helpottaneet paremmin standardikokeita.