Uma Coorte Prospectiva para Estudar o Efeito da Temozolomida em Gliomas Mutacionais de Baixo Grau IDH

Os gliomas de baixo grau, de acordo com a classificação de tumores do sistema nervoso central da OMS de 2007, incluem astrocitomas, oligodendrogliomas e oligoastrocitomas. Contribui para 25% dos gliomas difusos e 15% de todos os gliomas em adultos. A maior parte da faixa etária mais vulnerável a esta neoplasia é de 30 a 45 anos. A sobrevida média é geralmente de 5 a 12 anos, mas pode ser prolongada até 20 anos sob estratégias de tratamento ideais. A National Comprehensive Cancer Network (NCCN) e a diretriz chinesa para gliomas 2012 apontam que, para pacientes LGG no grupo de baixo risco (oligodendrogliomas ou oligoastrocitomas; não mais de 40 anos; KPS 80 e superior; tamanho do tumor inferior a 6 cm; nenhum ou déficits neurológicos menores), a estratégia "esperar para ver" pode ser considerada após a ressecção total grosseira; mas quando os tumores estão em áreas eloquentes de modo que não são aplicáveis ​​ressecções totais brutas, as estratégias padrão para este grupo específico de pacientes são a ressecção de máxima segurança com tratamentos adjuvantes (radioterapia e/ou quimioterapia). Convencionalmente, a radioterapia é utilizada como tratamento adjuvante após cirurgias. No entanto, um recente estudo randomizado de fase III comparando irradiação precoce versus tardia demonstrou que a radioterapia adjuvante precoce não teve impacto significativo na sobrevida geral. Além disso, a radioterapia traz tanto efeitos colaterais quanto o controle da recidiva tumoral. Prejudica inevitavelmente pacientes, principalmente os jovens, com déficits cognitivos pós-radiação, que prejudicam suas funções sociais. Por outro lado, a quimioterapia pode ser um tratamento adjuvante mais seguro para LGG. Vários estudos de fase II e III demonstraram que a quimioterapia única é eficaz no tratamento de LGG, com taxa de resposta de 50-75% (incluindo resposta menor) e 24-48 meses de duração mediana da resposta. Regime PCV (procarbazina-CCNU-vincristina), que é administrado por via intravenosa, costumava ser considerado padrão para a quimioterapia LGG (oligodendrogliomas e oligoastrocitomas), mas agora temozolomida (TMZ), um agente alquilante oral, com relativamente menos efeitos colaterais do que o esquema PCV, está ganhando aceitação gradual. Agora, propomos a quimioterapia adjuvante inicial para obter o efeito de controle precoce do tumor, bem como evitar ou adiar os efeitos adversos causados ​​pela radioterapia adjuvante prematura.

Quanto aos diferentes esquemas de temozolomida, uma revisão sistemática sugeriu uma indicação de que regimes metronômicos de TMZ (75 mg/m2/dia por 21 dias repetidos a cada 4 semanas) resultam em melhor PFS e taxa de resposta quando comparados ao regime convencional padrão de 5 dias ( 200 mg/m2/dia por 5 dias, repetido a cada 4 semanas), apesar dos dados insuficientes disponíveis e da heterogeneidade do estudo, justificando assim futuros ensaios bem desenhados para verificar a eficácia do regime metronômico. A administração mais frequente de TMZ levará à depleção de MGMT (O6-metilguanina DNA metil transferase) e renderá níveis mais altos de adutos de DNA O6-metilados, reduzindo assim a resistência quimioterapêutica.

O comportamento espontâneo dos LGGs, bem como sua resposta à terapia, é difícil de prever e seu resultado é altamente variável. Estas características clínicas estão intimamente relacionadas com as suas características genéticas, incluindo o gene IDH (isocitrato desidrogenase), com 2 subtipos, IDH1 e IDH2 (menos comum). Essas mutações genéticas ocorrem em mais de 70% dos LGGs primários. E seu significado prognóstico de gliomas foi relatado no New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology e Neuro-oncology. Um estudo retrospectivo sugeriu seu valor preditivo de alta sensibilidade de LGGs a TMZ. A pesquisa básica nos forneceu a justificativa de que a superexpressão do gene selvagem IDH1 resultou em resistência quimioterápica a altas doses de TMZ in vivo e in vitro, enquanto a mutação IDH1 causou parada do ciclo celular no estágio G1, com capacidade comprometida de proliferação e invasão, aumentando a sensibilidade à quimioterapia.

Durante nossa prática clínica anterior, é interessante revelar a consistência da mutação IDH, metilação MGMT e co-deleção 1p19q em gliomas de Grau II e III da OMS. Ele teoricamente reconheceu uma sensibilidade maior potencial da quimioterapia TMZ em LGGs.

A fim de verificar o significado preditivo da mutação IDH para uma maior sensibilidade de LGGs em áreas eloquentes que impliquem em ressecção total bruta inaplicável, um nível mais alto de evidência deve ser fornecido. E as diretrizes revisadas recentes do RANO (avaliação de resposta em neuro-oncologia) para avaliações de taxa de resposta objetiva, funções cognitivas e qualidade de vida facilitaram melhor os testes padrão.