IDH 돌연변이성 저등급 신경교종에 대한 Temozolomide의 효과를 연구하기 위한 전향적 코호트
Eloquent Area의 IDH 돌연변이성 저등급 신경아교종에 대한 수술 후 선행 Temozolomide 화학요법의 효과를 연구하기 위한 전향적 코호트
저등급 신경교종(LGG)은 가장 흔한 원발성 중추신경계 악성종양입니다. LGG 환자의 생존 기간을 연장하기 위해 최대한 절제 가능한 뇌 수술을 시행합니다. 총 절제술이 적용되지 않는 웅변 부위에 종양이 있는 환자의 경우, NCCN(National Comprehensive Cancer Network) 2013 지침에서는 수술 후 저등급 신경아교종의 보조 치료법으로 방사선 요법 또는 화학 요법을 모두 지정했습니다. 후향적 연구에 따르면 테모졸로마이드(경구 화학요법제) 화학요법은 수술 후 LGG 환자, 특히 IDH(isocitrate dehydrogenase) 유전자 돌연변이가 있는 환자의 종양 진행 또는 재발을 제어하는 데 좋은 효과가 있다고 제안되었습니다.
따라서 우리의 전향적 코호트 연구는 유창한 뇌 영역에 위치한 LGG를 가진 젊은 환자에서 IDH 돌연변이와 선행 보조 메트로놈 테모졸로마이드 화학 요법에 대한 반응 사이의 상관관계에 대한 더 높은 수준(IIb)의 증거를 제공하는 것입니다. 그리고 이 환자들에서 보조 방사선 요법과 화학 요법의 효과를 비교하여 향후 RCT를 정당화할 수 있기를 바랍니다.
연구 개요
상세 설명
중추신경계 종양의 2007년 WHO 분류에 따른 저등급 신경아교종은 성상세포종, 핍지교종, 및 희소성상세포종을 포함한다. 미만성 신경교종의 25% 및 성인의 모든 신경교종의 15%에 기여합니다. 이 신생물에 가장 취약한 연령대의 대다수는 30-45세입니다. 평균 생존 기간은 보통 5-12년이나 최적의 치료 전략 하에서 최대 20년까지 연장될 수 있습니다. NCCN(National Comprehensive Cancer Network)과 2012년 신경교종에 대한 중국 가이드라인은 모두 저위험군(희소돌기교종 또는 희소성상세포종, 40세 이하, KPS 80 이상, 종양 크기 6cm 미만, 경미한 신경학적 결손), "기다려보기" 전략은 총 절제술 후에 고려될 수 있습니다. 그러나 종양이 웅변적인 영역에 있어 총 절제술을 적용할 수 없는 경우, 이 특정 환자 그룹에 대한 표준 전략은 보조 치료(방사선 요법 및/또는 화학 요법)를 사용하여 최대로 안전하게 절제하는 것입니다. 일반적으로 방사선 요법은 수술 후 보조 치료로 사용됩니다. 그러나 조기 방사선 조사와 후기 방사선 조사를 비교한 최근 3상 무작위 시험에서 조기 보조 방사선 요법이 전체 생존에 유의미한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 더욱이 방사선 치료는 종양의 재발을 억제하는 것만큼이나 많은 부작용을 가져옵니다. 그것은 사회적 기능을 손상시키는 방사선 후인지 장애가 있는 환자, 특히 젊은 환자를 필연적으로 위험에 빠뜨립니다. 반면에 화학 요법은 LGG에 대한 더 안전한 보조 치료법이 될 수 있습니다. 여러 2상 및 3상 연구에서 단일 화학요법이 LGG 치료에 효과적이며 50-75%의 반응률(미미한 반응 포함) 및 반응 기간 중앙값 24-48개월로 입증되었습니다. PCV 요법(프로카바진-CCNU-빈크리스틴), LGG(oligodendrogliomas and oligoastrocytomas) 화학요법의 표준으로 여겨졌으나 현재는 PCV 요법보다 상대적으로 부작용이 적은 경구용 알킬화제인 TMZ(temozolomide)가 점차 수용되고 있다. 이제 조기 보조 방사선 요법으로 인한 부작용을 피하거나 연기할 뿐만 아니라 조기 종양 제어 효과를 달성하기 위해 선행 보조 화학 요법을 제안합니다.
테모졸로마이드의 다양한 일정에 대해 체계적인 검토에서 TMZ의 규칙적인 요법(4주마다 반복되는 21일 동안 75mg/m2/일)이 기존의 표준 5일 요법과 비교할 때 PFS 및 반응률이 더 우수하다는 표시를 제안했습니다. 200 mg/m2/day, 5일 동안, 4주마다 반복), 이용 가능한 데이터가 불충분하고 연구 이질성에도 불구하고, 따라서 규칙적인 요법의 효능을 검증하기 위해 미래의 잘 설계된 시험을 정당화합니다. TMZ를 더 자주 투여하면 MGMT(O6-메틸구아닌 DNA 메틸 전이효소)가 고갈되고 더 높은 수준의 O6-메틸화 DNA 부가물이 생성되어 화학요법 내성이 감소합니다.
LGG의 자발적인 행동과 치료에 대한 반응은 예측하기 어렵고 결과는 매우 다양합니다. 이러한 임상적 특징은 2개의 아형, IDH1 및 IDH2(덜 일반적임)가 있는 IDH(isocitrate dehydrogenase) 유전자를 포함하여 유전적 특성과 밀접한 관련이 있습니다. 이러한 유전적 돌연변이는 70% 이상의 1차 LGG에서 발생합니다. 신경교종의 예후적 중요성은 New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology 및 Neuro-oncology에 보고되었습니다. 후향적 연구는 TMZ에 대한 높은 LGG 민감도의 예측 가치를 제안했습니다. 기본 연구는 우리에게 야생 IDH1 유전자의 과발현이 생체 내 및 시험관 내에서 고용량의 TMZ에 대한 화학 요법 내성을 초래하는 반면, IDH1 돌연변이는 증식 및 침입 능력이 손상되어 감수성을 높이는 G1 단계에서 세포 주기 정지를 유발한다는 이론적 근거를 제공했습니다. 화학 요법에.
이전 임상 실습 중에 WHO 등급 II 및 등급 III 신경아교종에서 IDH 돌연변이, MGMT 메틸화 및 1p19q 공동 결실의 일관성을 밝히는 것이 흥미로웠습니다. 그것은 이론적으로 LGG에서 TMZ 화학 요법의 잠재적인 더 높은 민감도를 인정했습니다.
총 절제술을 적용할 수 없는 설득력 있는 영역에서 LGG의 더 높은 민감도에 대한 IDH 돌연변이의 예측적 유의성을 검증하기 위해서는 더 높은 수준의 증거가 제공되어야 합니다. 그리고 최근 객관적 반응률, 인지 기능 및 삶의 질 평가를 위한 RANO(신경종양학 반응 평가) 개정 지침은 표준 시험을 보다 용이하게 했습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Shanghai
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Shanghai, Shanghai, 중국, 200040
- Huashan Hospital Affiliated to Fudan University
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 18세 < 연령 ≤ 40세, 남녀 모두.
- 신경학적 인지 결함 없음(MMSE ≥ 27), 수술 전 정신과적 이상 없음, 수술 전 KPS ≥ 80.
- 업데이트된 절제 범위 기준에 따라 방사선학적 완전 절제를 적용할 수 없는 웅변 부위 또는 깊숙이 위치한 핵에 위치한 종양: 비강화 LGG의 경우, 72시간 이내의 수술 후 MRI는 수술 전 T2/FLAIR 신호 변화가 없음을 보여줍니다 - 완전 절제; LGG를 강화하기 위해 수술 후 MRI는 수술 전 강화 조직의 전체 제거 - 강화 종양의 완전한 절제를 보여줍니다. 및 강화 및 비증강 조직(T2/FLAIR)의 전체 제거 - 검출 가능한 종양의 완전한 절제.
- 수술 후 조직학적 병리학은 LGG(성상세포종, 핍지교종 또는 희소성상세포종, 2007 WHO 분류 등급 II)를 확인합니다.
- TMZ 화학 요법에 대한 금기 사항이 없습니다.
- TMZ 화학 요법에 대한 사전 동의.
제외 기준:
- 종양은 3개 이상의 대뇌엽을 포함합니다(신경교종증 또는 다발성 신경교종).
- 종양은 다른 두개내 신생물(예: 전이성 종양 또는 수막종).
- 종양은 전신 악성 종양과 복잡합니다.
- 기타 중요 기관의 기능 장애: 간 및 신장(ALT﹥40U/L, AST > 40U/L, 크레아티닌 > 97-106μmol/L, 요소 질소 > 7.1mmol/L 또는 기타 실험실 이상); 심장(NYHA II-IV); 폐(저산소혈증).
- 생리적 임신.
- 그동안 다른 임상 시험에 참여하십시오.
- 심한 아나필락시스의 병력.
- 화학 요법을 자발적으로 중단하거나 거절하십시오.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위화되지 않음
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 더블
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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활성 비교기: IDH 야생형
외과적 절제 표본의 유전자 시퀀싱 결과에 따른 IDH 야생형 환자.
중재: 경구 테모졸로미드, 75 mg/m2/일 21일 동안 4주마다 반복, 6주기.
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75 mg/m2/day, 21일 동안 4주마다 반복, 6주기.
다른 이름들:
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실험적: IDH 돌연변이
외과적 절제 표본의 유전자 염기서열 분석 결과에 따른 IDH 돌연변이가 있는 환자.
중재: 경구 테모졸로미드, 75 mg/m2/일 21일 동안 4주마다 반복, 6주기.
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75 mg/m2/day, 21일 동안 4주마다 반복, 6주기.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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객관적 반응률, ORR
기간: 수술 후 72시간 이내, 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 1년 후 3-6개월마다, 처음 기록된 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2 연령.
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수정된 RANO 기준(M J van den Bent, et al. 2011)에 따르면, iMRI T2/Flair로 계산한 수술 직후 및 선행 보조 화학요법 전의 잔여 종양 부피(기준 종양 부피)와 비교: 완전 반응(CR): 이상 소실 부분 반응(PR): 50% 이상 감소 최소 반응(MR): 25% 이상 50% 미만 감소 안정 질환(SD): 또한 25% 미만 감소 25% 미만 증가 진행성 질환(PD): 25% 이상 증가 향상된 T1 강조 영상, 자기 공명 분광법(MRS), 확산 텐서 영상(DTI) 및 관류 강조 영상(PWI)도 진행을 감지하는 데 활용됩니다. |
수술 후 72시간 이내, 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 1년 후 3-6개월마다, 처음 기록된 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2 연령.
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직경 진화 속도, VDE
기간: 수술 후 72시간 이내, 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 1년 후 3-6개월마다, 처음 기록된 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2 연령.
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E. Mandonnet 등의 2013년 정의에 따르면 VDE는 공식 D = (2 × V)^1/3, (V= 종양 부피)로 계산됩니다. 통제되지 않음: 기본 VDE와 비교하여 VDE가 변경되지 않았거나 증가했습니다. 느려짐: 기준선 VDE에 비해 VDE가 감소했지만 여전히 양성입니다. 안정화됨: VDE는 0mm/년에 가깝습니다. 역방향: 음의 VDE. 치료 탈출 및 재발: 화학 요법 도중 및 화학 요법 종료 후 각각 2mm보다 큰 종양의 재성장. 반응 강도(IOR): 치료에 의해 직경이 얼마나 감소되었는지. 반응 기간(DOR): 치료 개시와 치료 탈출 또는 재발 사이의 기간. 재발하는 경우(25% 증가/VDE>2mm/악성 조영증강) 2° 치료 시작: 2차 수술 또는 방사선 요법 또는 구제 화학 요법 |
수술 후 72시간 이내, 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 1년 후 3-6개월마다, 처음 기록된 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2 연령.
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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무진행생존기간(PFS) -6, -12, -24
기간: 화학요법 1주기 후 6, 12, 24개월
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진행성 질환(PD)이 없는 추적 환자의 1차 화학요법 후 6, 12, 24개월 생존율
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화학요법 1주기 후 6, 12, 24개월
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인지 기능
기간: 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 그리고 후속 조치 1년 후 3-6개월마다 처음 문서화된 (악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래하는 날짜까지 2년.
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테스트 배터리: 최소한의 정신 상태 검사(MMSE)로 측정; 홉킨스 언어 학습 테스트 수정; 트레일 메이킹 테스트, 파트 A 및 B; 다국어 실어증 검사 제어 구두 단어 협회 |
화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 그리고 후속 조치 1년 후 3-6개월마다 처음 문서화된 (악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래하는 날짜까지 2년.
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삶의 질(QoL)
기간: 화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 그리고 1년 추적 후 3-6개월마다 처음 문서화된 (악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래하는 날짜까지 2년.
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EORTC QLQ-C30 및 EORTC-BN20으로 측정.
삶의 질이 좋은 반응 기간은 삶의 질이 좋은 시간(TQL)으로 정의됩니다.
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화학 요법 시작 시, 그 후 최대 1년까지 2개월마다, 그리고 1년 추적 후 3-6개월마다 처음 문서화된 (악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래하는 날짜까지 2년.
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화학 요법의 부작용
기간: 화학 요법 시작 시, 그 후 2개월마다 최대 1년까지, 처음 문서화된(악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2년.
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혈액 루틴 및 신장/간 기능
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화학 요법 시작 시, 그 후 2개월마다 최대 1년까지, 처음 문서화된(악성) 진행 또는 모든 원인으로 인한 사망 날짜 중 먼저 도래한 날짜까지 최대 2년.
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악성 무진행 생존율(MPFS) -6, -12, -24
기간: 화학요법 1주기 후 6, 12, 24개월
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화학요법 1주기 후 6, 12, 24개월에 MRI T1 증폭 신호 없이 추적 관찰한 환자의 생존율
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화학요법 1주기 후 6, 12, 24개월
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증상 부담
기간: 화학 요법 시작 시, 이후 1년까지 2개월마다, 그 후 2년까지 3개월마다
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Anderson Symptom Inventory Brain Tumor Module, MDASI-BT로 측정했습니다.
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화학 요법 시작 시, 이후 1년까지 2개월마다, 그 후 2년까지 3개월마다
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발작 활동
기간: 화학 요법 시작 시, 이후 1년까지 2개월마다, 그 후 2년까지 3개월마다
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한 명의 신경과 전문의가 측정하여 각 추적 방문 전 지난 한 달 동안의 발작 및 투약의 수와 유형을 기록합니다.
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화학 요법 시작 시, 이후 1년까지 2개월마다, 그 후 2년까지 3개월마다
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공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: Jinsong Wu, Professor, Huashan Hospital
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Louis DN, Ohgaki H, Wiestler OD, Cavenee WK, Burger PC, Jouvet A, Scheithauer BW, Kleihues P. The 2007 WHO classification of tumours of the central nervous system. Acta Neuropathol. 2007 Aug;114(2):97-109. doi: 10.1007/s00401-007-0243-4. Epub 2007 Jul 6. Erratum In: Acta Neuropathol. 2007 Nov;114(5):547.
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- van den Bent MJ, Afra D, de Witte O, Ben Hassel M, Schraub S, Hoang-Xuan K, Malmstrom PO, Collette L, Pierart M, Mirimanoff R, Karim AB; EORTC Radiotherapy and Brain Tumor Groups and the UK Medical Research Council. Long-term efficacy of early versus delayed radiotherapy for low-grade astrocytoma and oligodendroglioma in adults: the EORTC 22845 randomised trial. Lancet. 2005 Sep 17-23;366(9490):985-90. doi: 10.1016/S0140-6736(05)67070-5. Erratum In: Lancet. 2006 Jun 3;367(9525):1818.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
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연구 완료 (예상)
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기타 연구 ID 번호
- KY2014-182
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