Eine prospektive Kohorte zur Untersuchung der Wirkung von Temozolomid auf niedriggradige Gliome mit IDH-Mutation

Niedriggradige Gliome umfassen gemäß der WHO-Klassifikation von Tumoren des zentralen Nervensystems von 2007 Astrozytome, Oligodendrogliome und Oligoastrozytome. Es trägt zu 25 % der diffusen Gliome und 15 % aller Gliome bei Erwachsenen bei. Die Mehrheit der Altersgruppe, die am anfälligsten für dieses Neoplasma ist, ist zwischen 30 und 45 Jahre alt. Die mediane Überlebenszeit beträgt in der Regel 5–12 Jahre, kann aber unter optimalen Behandlungsstrategien auf bis zu 20 Jahre verlängert werden. Das National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und die chinesische Leitlinie für Gliome 2012 weisen beide darauf hin, dass für LGG-Patienten in der Niedrigrisikogruppe (Oligodendrogliome oder Oligoastrozytome; nicht älter als 40 Jahre; KPS 80 und höher; Tumorgröße unter 6 cm; keine oder geringfügige neurologische Defizite), „wait and see“-Strategie nach grober Totalresektion erwogen werden; Wenn sich die Tumoren jedoch in eloquenten Bereichen befinden, so dass eine grobe Totalresektion nicht anwendbar ist, sind die Standardstrategien für diese spezielle Patientengruppe eine maximal sichere Resektion mit adjuvanten Behandlungen (Strahlentherapie und/oder Chemotherapie). Herkömmlicherweise wird die Strahlentherapie als adjuvante Behandlung nach Operationen eingesetzt. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Phase-III-Studie, die eine frühe mit einer späteren Bestrahlung vergleicht, hat jedoch gezeigt, dass eine frühzeitige adjuvante Strahlentherapie keinen signifikanten Einfluss auf das Gesamtüberleben hat. Darüber hinaus bringt die Strahlentherapie ebenso viele Nebenwirkungen mit sich wie die Kontrolle des Tumorrezidivs. Es gefährdet unvermeidlich Patienten, insbesondere junge, durch kognitive Defizite nach der Bestrahlung, die ihre sozialen Funktionen beeinträchtigen. Andererseits könnte eine Chemotherapie eine sicherere adjuvante Behandlung für LGG sein. Mehrere Phase-II- und -III-Studien zeigten, dass eine einzelne Chemotherapie zur Behandlung von LGG wirksam ist, mit einer Ansprechrate von 50–75 % (einschließlich geringfügigem Ansprechen) und einer medianen Ansprechdauer von 24–48 Monaten.PCV-Schema (Procarbazin-CCNU-Vincristin), das intravenös verabreicht wird, galt früher als Standard für die LGG-Chemotherapie (Oligodendrogliome und Oligoastrozytome), aber jetzt gewinnt Temozolomid (TMZ), ein orales Alkylierungsmittel mit relativ weniger Nebenwirkungen als die PCV-Therapie, allmählich an Akzeptanz. Jetzt schlagen wir vorab eine adjuvante Chemotherapie vor, um den Effekt einer frühen Tumorkontrolle sowie die Vermeidung oder Verschiebung von Nebenwirkungen zu erzielen, die durch eine vorzeitige adjuvante Strahlentherapie verursacht werden.

In Bezug auf verschiedene Temozolomid-Schemata deutete eine systematische Überprüfung darauf hin, dass metronomische Therapien mit TMZ (75 mg/m2/Tag für 21 Tage, alle 4 Wochen wiederholt) zu einem besseren PFS und einer besseren Ansprechrate im Vergleich zur konventionellen Standard-5-Tages-Therapie führen ( 200 mg/m2/Tag für 5 Tage, Wiederholung alle 4 Wochen), trotz unzureichender verfügbarer Daten und Studienheterogenität, was zukünftige gut konzipierte Studien rechtfertigt, um die Wirksamkeit des metronomischen Regimes zu verifizieren. Eine häufigere Verabreichung von TMZ führt zu einer Verarmung der MGMT (O6-Methylguanin-DNA-Methyltransferase) und führt zu höheren Konzentrationen an O6-methylierten DNA-Addukten, wodurch die chemotherapeutische Resistenz verringert wird.

Das spontane Verhalten von LGGs sowie ihr Ansprechen auf die Therapie sind schwer vorherzusagen, und ihr Ausgang ist sehr variabel. Diese klinischen Merkmale sind eng mit ihren genetischen Merkmalen verbunden, einschließlich des IDH-Gens (Isocitratdehydrogenase) mit 2 Subtypen, IDH1 und IDH2 (seltener). Diese genetischen Mutationen treten bei mehr als 70 % der primären LGGs auf. Über seine prognostische Bedeutung für Gliome wurde im New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology und Neuro-Oncology berichtet. Eine retrospektive Studie legte den prädiktiven Wert einer hohen LGG-Empfindlichkeit gegenüber TMZ nahe. Die Grundlagenforschung lieferte uns die Begründung, dass die Überexpression des wilden IDH1-Gens in vivo und in vitro zu einer Chemotherapieresistenz gegenüber einer hohen Dosis von TMZ führte, während die IDH1-Mutation einen Zellzyklusstillstand im G1-Stadium verursachte, mit einer beeinträchtigten Fähigkeit zur Proliferation und Invasion, was die Empfindlichkeit erhöht zur Chemotherapie.

Während unserer früheren klinischen Praxis ist es interessant, die Konsistenz von IDH-Mutation, MGMT-Methylierung und 1p19q-Co-Deletion bei Gliomen der WHO-Grade II und III aufzudecken. Theoretisch wurde eine potenziell höhere Sensitivität der TMZ-Chemotherapie bei LGGs anerkannt.

Um die prädiktive Signifikanz der IDH-Mutation für eine höhere Sensitivität von LGGs in eloquenten Bereichen zu verifizieren, in denen eine grobe Totalresektion nicht anwendbar ist, sollte ein höheres Evidenzniveau erbracht werden. Und die kürzlich überarbeiteten RANO-Richtlinien (Response Assessment in Neuro-Oncology) zur Bewertung der objektiven Ansprechrate, der kognitiven Funktionen und der Lebensqualität haben Standardstudien besser erleichtert.