Een prospectief cohort om het effect van temozolomide op laaggradige gliomen met IDH-mutatie te bestuderen

Laaggradige gliomen, volgens de WHO-classificatie van tumoren van het centrale zenuwstelsel uit 2007, omvatten astrocytomen, oligodendrogliomen en oligoastrocytomen. Het draagt ​​bij aan 25% van de diffuse gliomen en 15% van alle gliomen bij volwassenen. De meerderheid van de leeftijdsgroep die het meest kwetsbaar is voor dit neoplasma is tussen de 30 en 45 jaar oud. De mediane overleving is gewoonlijk 5-12 jaar, maar kan worden verlengd tot 20 jaar bij optimale behandelingsstrategieën. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) en Chinese Guideline for Gliomas 2012 wijzen er beide op dat voor LGG-patiënten in een laagrisicogroep (oligodendrogliomen of oligoastrocytomen; niet ouder dan 40 jaar; KPS 80 en hoger; tumorgrootte kleiner dan 6 cm; geen of lichte neurologische uitval), zou een "afwachten"-strategie overwogen kunnen worden na een totale totale resectie; maar wanneer de tumoren zich in welsprekende gebieden bevinden zodat bruto totale resecties niet van toepassing zijn, zijn de standaardstrategieën voor deze specifieke groep patiënten maximaal veilige resectie met adjuvante behandelingen (radiotherapie en/of chemotherapie). Conventioneel wordt radiotherapie gebruikt als adjuvante behandeling na operaties. Een recente gerandomiseerde fase III-studie waarin vroege versus late bestraling werd vergeleken, heeft echter aangetoond dat vroege adjuvante radiotherapie geen significante invloed had op de algehele overleving. Bovendien brengt radiotherapie evenveel bijwerkingen met zich mee als het beheersen van tumorrecidief. Het brengt onvermijdelijk patiënten in gevaar, vooral jongeren, met cognitieve stoornissen na de bestraling, die hun sociale functies aantasten. Aan de andere kant zou chemotherapie een veiligere adjuvante behandeling voor LGG kunnen zijn. Verschillende fase II- en III-onderzoeken hebben aangetoond dat enkelvoudige chemotherapie effectief is voor de behandeling van LGG, met een responspercentage van 50-75% (inclusief kleine respons) en een mediane responsduur van 24-48 maanden. PCV-regime (procarbazine-CCNU-vincristine), die intraveneus wordt toegediend, werd vroeger als standaard beschouwd voor LGG-chemotherapie (oligodendrogliomen en oligoastrocytomen), maar nu wordt temozolomide (TMZ), een oraal alkylerend middel, met relatief minder bijwerkingen dan het PCV-regime, geleidelijk aan geaccepteerd. Nu stellen we voorafgaande adjuvante chemotherapie voor om het effect van vroege tumorcontrole te bereiken, evenals het vermijden of uitstellen van bijwerkingen veroorzaakt door voortijdige adjuvante radiotherapie.

Wat de verschillende schema's van temozolomide betreft, suggereerde een systematische review een indicatie dat metronomische regimes van TMZ (75 mg/m2/dag gedurende 21 dagen elke 4 weken herhaald) resulteren in betere PFS en responspercentage in vergelijking met het conventionele standaard 5-daagse regime ( 200 mg/m2/dag gedurende 5 dagen, elke 4 weken herhaald), ondanks onvoldoende beschikbare gegevens en studieheterogeniteit, wat toekomstige goed opgezette onderzoeken rechtvaardigt om de werkzaamheid van het metronomische regime te verifiëren. Frequentere toediening van TMZ zal leiden tot MGMT-depletie (O6-methylguanine DNA-methyltransferase) en hogere niveaus van O6-gemethyleerde DNA-adducten opleveren, waardoor de chemotherapeutische resistentie wordt verminderd.

Het spontane gedrag van LGG's, evenals hun reactie op therapie, is moeilijk te voorspellen en hun uitkomst is zeer variabel. Deze klinische kenmerken zijn nauw relevant voor hun genetische kenmerken, waaronder het IDH-gen (isocitraatdehydrogenase), met 2 subtypen, IDH1 en IDH2 (minder vaak voorkomend). Deze genetische mutaties komen voor in meer dan 70% primaire LGG's. En de prognostische betekenis van gliomen is gerapporteerd in het New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology en Neuro-oncology. Een retrospectieve studie suggereerde de voorspellende waarde van een hoge LGG-gevoeligheid voor TMZ. Fundamenteel onderzoek gaf ons de grondgedachte dat overexpressie van wild IDH1-gen resulteerde in chemotherapieresistentie tegen een hoge dosis TMZ in vivo en in vitro, terwijl IDH1-mutatie celcyclusstilstand veroorzaakte in het G1-stadium, met een gecompromitteerd vermogen tot proliferatie en invasie, waardoor de gevoeligheid toenam. aan chemotherapie.

Tijdens onze eerdere klinische praktijk is het interessant om de consistentie van IDH-mutatie, MGMT-methylatie en 1p19q-co-deletie in WHO-gliomen van graad II en graad III te onthullen. Het erkende in theorie een mogelijk hogere gevoeligheid van TMZ-chemotherapie bij LGG's.

Om de voorspellende betekenis van IDH-mutatie voor een hogere gevoeligheid van LGG's in welsprekende gebieden die een totale totale resectie met zich meebrengen niet van toepassing te verifiëren, moet een hoger niveau van bewijs worden geleverd. En recente RANO (response assessment in neuro-oncology) herziene richtlijnen voor evaluaties van objectief responspercentage, cognitieve functies en kwaliteit van leven hebben standaardonderzoeken beter gefaciliteerd.