Une cohorte prospective pour étudier l'effet du témozolomide sur les gliomes mutationnels de bas grade IDH

Les gliomes de bas grade, selon la classification 2007 de l'OMS des tumeurs du système nerveux central, comprennent les astrocytomes, les oligodendrogliomes et les oligoastrocytomes. Il contribue à 25 % des gliomes diffus et à 15 % de tous les gliomes chez l'adulte. La majorité du groupe d'âge qui est le plus vulnérable à ce néoplasme est de 30 à 45 ans. La survie médiane est généralement de 5 à 12 ans, mais peut être prolongée jusqu'à 20 ans dans le cadre de stratégies de traitement optimales. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) et Chinese Guideline for Gliomas 2012 soulignent tous deux que pour les patients LGG du groupe à faible risque (oligodendrogliomes ou oligoastrocytomes ; pas plus de 40 ans ; KPS 80 et plus ; taille de la tumeur inférieure à 6 cm ; pas ou déficits neurologiques mineurs), la stratégie "wait and see" pourrait être envisagée après résection totale brute ; mais lorsque les tumeurs sont dans des zones éloquentes de sorte que les résections totales brutes ne sont pas applicables, les stratégies standard pour ce groupe spécifique de patients sont la résection en toute sécurité maximale avec des traitements adjuvants (radiothérapie et/ou chimiothérapie). Classiquement, la radiothérapie est utilisée comme traitement adjuvant après les chirurgies. Cependant, un récent essai randomisé de phase III comparant une irradiation précoce versus tardive a démontré que la radiothérapie adjuvante précoce n'avait pas d'impact significatif sur la survie globale. De plus, la radiothérapie apporte autant d'effets secondaires que son contrôle de la récidive tumorale. Elle met inévitablement en péril les patients, notamment les plus jeunes, présentant des déficits cognitifs post-radique, qui altèrent leurs fonctions sociales. D'autre part, la chimiothérapie pourrait être un traitement adjuvant plus sûr pour le LGG. Plusieurs études de phase II et III ont démontré qu'une chimiothérapie unique est efficace pour traiter le LGG, avec un taux de réponse de 50 à 75 % (y compris une réponse mineure) et une durée médiane de réponse de 24 à 48 mois. Régime PCV (procarbazine-CCNU-vincristine), qui est administré par voie intraveineuse, était autrefois considéré comme la norme pour la chimiothérapie LGG (oligodendrogliomes et oligoastrocytomes), mais maintenant le témozolomide (TMZ), un agent alkylant oral, avec relativement moins d'effets secondaires que le régime PCV, gagne progressivement en acceptation. Nous proposons maintenant une chimiothérapie adjuvante initiale pour obtenir l'effet d'un contrôle précoce de la tumeur ainsi que l'évitement ou le report des effets indésirables causés par une radiothérapie adjuvante prématurée.

En ce qui concerne les différents calendriers de témozolomide, une revue systématique a suggéré une indication selon laquelle les schémas métronomiques de TMZ (75 mg/m2/jour pendant 21 jours répétés toutes les 4 semaines) entraînent une meilleure SSP et un meilleur taux de réponse par rapport au schéma standard conventionnel de 5 jours ( 200 mg/m2/jour pendant 5 jours, répété toutes les 4 semaines), malgré l'insuffisance des données disponibles et l'hétérogénéité des études, justifiant ainsi de futurs essais bien conçus pour vérifier l'efficacité du régime métronomique. Une administration plus fréquente de TMZ entraînera une déplétion en MGMT (O6-méthylguanine ADN méthyl transférase) et rendra les niveaux plus élevés d'adduits d'ADN O6-méthylés, réduisant ainsi la résistance chimiothérapeutique.

Le comportement spontané des LGG, ainsi que leur réponse au traitement, sont difficiles à prédire et leur évolution est très variable. Ces caractéristiques cliniques sont étroitement liées à leurs caractéristiques génétiques, y compris le gène IDH (isocitrate déshydrogénase), avec 2 sous-types, IDH1 et IDH2 (moins fréquent). Ces mutations génétiques surviennent dans plus de 70 % des LGG primaires. Et sa signification pronostique des gliomes a été rapportée dans le New England Journal of Medicine, Journal of Clinical Oncology et Neuro-oncology. Une étude rétrospective a suggéré sa valeur prédictive de la sensibilité élevée des LGG au TMZ. La recherche fondamentale nous a fourni la justification que la surexpression du gène IDH1 sauvage entraînait une résistance à la chimiothérapie à une dose élevée de TMZ in vivo et in vitro, tandis que la mutation IDH1 provoquait un arrêt du cycle cellulaire au stade G1, avec une capacité compromise de prolifération et d'invasion, augmentant la sensibilité à la chimiothérapie.

Au cours de notre pratique clinique précédente, il est intéressant de révéler la consistance de la mutation IDH, de la méthylation MGMT et de la co-délétion 1p19q dans les gliomes de grade II et III de l'OMS. Il a théoriquement reconnu une sensibilité potentiellement plus élevée de la chimiothérapie TMZ dans les LGG.

Afin de vérifier la signification prédictive de la mutation IDH pour une sensibilité plus élevée des LGG dans des zones éloquentes qui impliquent une résection totale brute inapplicable, un niveau de preuve plus élevé doit être fourni. Et les récentes directives révisées RANO (évaluation de la réponse en neuro-oncologie) pour les évaluations du taux de réponse objective, des fonctions cognitives et de la qualité de vie ont mieux facilité les essais standard.