シンフォニー トリプル A 研究: 補助全身療法に関する治療決定におけるシンフォニーの使用 (Symphony)
シンフォニー・トリプルAの研究：補助的な全身療法の投与と種類について医師が曖昧な場合に、組織病理学的パラメーターの補助としてシンフォニーを使用する
理論的根拠:
乳がん患者の予後予測は、術後補助化学療法、内分泌療法、免疫療法の適応を決定するために重要です。 Adjuvant!Online 予測モデルに組み込まれた臨床病理学的パラメーターとは別に、検証済みの 70 遺伝子シグネチャー MammaPrint® も転帰を予測します。 MammaPrint® は、現在のオランダの CBO ガイドライン (2012 年) において、ホルモン受容体陽性浸潤性乳管癌について、従来の予後因子に基づいて補助化学療法の適応に「疑問がある」場合、個別の症例に使用することが推奨されています。 本研究では、CBO 2012 ガイドラインで定義された患者グループにおいて、補助化学療法の意思決定のための追加検査として MammaPrint® が使用されています。
目的：
従来の予後因子に基づいて補助化学療法の適応に疑問がある場合に、CBO 2012 ガイドラインで定義されたホルモン受容体陽性浸潤性乳管癌患者のグループにおける補助化学療法の投与に関する臨床意思決定に対する MammaPrint® の影響を評価すること。 さまざまな要因の影響と、事前定義されたサブグループにおける MammaPrint® の影響も分析されます。 対照群を提供するために、同様の臨床病理学的特徴を有し、MammaPrint® が使用されなかった患者における補助全身治療に関する全国登録簿からのデータが取得されます。
仮説：
国のガイドラインでは全身療法の使用が推奨されているが、医師は補助化学療法による患者の治療に曖昧な患者グループでは、追加の検査としてMammaPrint®を使用すると、かなりの割合の患者で補助療法の適応が変更され、その結果、術後補助化学療法を受ける患者が少なくとも 10% 減少します。 したがって、この研究グループでは、同様の臨床病理学的特徴を持つがMammaPrint®を使用しなかった現代の患者グループと比較した場合、化学療法を受ける患者は少なくとも10%少ないことになります。
調査対象母集団：
従来の予後因子に基づく補助化学療法の適応に疑問がある、ホルモン受容体陽性の浸潤性乳管がん患者。
研究デザイン:
これは前向き多施設影響研究です。
調査の概要
状態
詳細な説明
はじめにと範囲 過去 10 年間に、乳がん患者に対する補助化学療法の投与に関する治療ガイドラインは変化し、現在では 1cm を超える浸潤がん患者の大多数に化学療法を推奨しています。 補助化学療法の必要性を判断するために使用される予後因子は、腋窩リンパ節の状態、腫瘍の大きさと悪性度、患者の年齢、HER2 の過剰発現です。 さらに、HER2 の状態と ER/PR も、特定の補助全身療法の効果を予測します。
組織病理学的因子に基づく予測モデルに加えて、遺伝子発現アレイは乳がんの 4 つの異なる分子サブタイプ (ルミナル A、ルミナル B HER2 +、ルミナル B HER2 -、およびトリプルネガティブ) を認識しました。 さらに、多くの遺伝子発現プロファイルが設計され、蔓延のリスクを予測する能力が検証されています。 遺伝子発現プロファイルの 1 つは、70 遺伝子の MammaPrint® シグネチャです。 70 遺伝子の MammaPrint® は、さまざまな遡及研究および前向きの地域ベースの実現可能性研究 (RASTER) で検証されています。 さまざまな臨床病理学的ガイドラインと MammaPrint の間では、リスク推定値にかなりの差異が観察されました。 RASTER 研究では、標準的な臨床病理学的要因に MammaPrint を追加した結果、19% の患者で補助的な全身治療のアドバイスが変更されました。 MammaPrint 低リスク (n=219) および高リスク (n=208) 患者の 5 年無転移生存率は 97.0% および 91.7% でした。
乳がんに関する最近のオランダの CBO ガイドライン (2012) では、従来の予後因子に基づく補助化学療法の適応に疑問がある場合、ホルモン受容体陽性の浸潤性乳管がん患者の個別の症例で検証された遺伝子発現プロファイルを使用することが提案されています。
目的 主な目的 従来の予後因子に基づいて補助化学療法の適応に疑問がある場合に、CBO 2012 ガイドラインで定義されたホルモン受容体陽性浸潤性乳管癌患者のグループにおける補助化学療法の投与に関する臨床的意思決定に対する MammaPrint® の影響を評価する。
二次的な目的
- 事前に定義されたサブグループで補助化学療法を行うかどうかの（マンマプリント依存の）決定に関する原発腫瘍の特徴（サイズ、ブルーム、悪性度、Her-2 ステータス）および N ステータス（N0 対 N1mi）の影響を文書化する。
- 術後補助化学療法を行うかどうかの最終的な決定に対する医師と患者の影響に対処する。
仮説 現在の国のガイドラインでは全身療法の使用が推奨されているが、医師は術後補助化学療法による患者の治療に曖昧な姿勢をとっている患者グループでは、追加検査として MammaPrint® を使用すると、かなりの割合の患者で術後補助療法の適応が変わるとの仮説が立てられています。術後補助化学療法を受ける患者の数は少なくとも10%少ない。 したがって、この研究グループでは、同様の臨床病理学的特徴を持つがMammaPrint®を使用しなかった現代の患者グループと比較した場合、化学療法を受ける患者は少なくとも10%少ないことになります。
調査対象母集団
集団（ベース） 研究集団は、従来の予後因子に基づく補助化学療法の適応に疑問がある場合に、CBO 2012 ガイドラインで定義されたホルモン受容体陽性の浸潤性乳管がん患者のグループです。
従来の予後因子に基づく補助化学療法の適応についての疑念は、不明確な基準です。 術後補助全身療法を決定する腫瘍内科医の個人的な判断には潜在的な差異が考えられ、それが MammaPrint® を使用する傾向の差異に反映されます。 CBO ガイドライン 2012 に基づいて、小さく低悪性度の腫瘍やリンパ節巨大転移のある患者に MammaPrint® を使用する傾向は比較的低いと予想されます。
前述の仮定に基づいて、「従来の予後因子に基づく補助化学療法の適応に疑問がある場合の、ホルモン受容体陽性の浸潤性乳管がん患者」の研究グループの予想される比例構成は次のとおりです。
N0、BR 1、> 2 cm : 10-15% (60-90 人の患者) N0、BR 2、> 1 cm : 50-60% (300-350 の患者) N1mi、グレード 1,2 : 15-20% ( 90～120人の患者）
Her+、N0、<2c、グレード I: <5% (<30 患者) NI: <5% (<30 患者) N0、BR 1、1-2 cm: <5% (<30 患者)
対照群
比較のために、MammaPrint® が使用されなかった患者における補助化学療法に関するデータは、国家登録機関であるオランダがん登録 (NKR) から取得され、診断日および臨床病理学的特徴までの MammaPrint® グループと照合されます。 対照群により、術後補助化学療法を受ける患者の割合に対するマンマプリントの影響を分析できるようになります。
- 研究デザイン
これは、医師と患者が補助化学療法について曖昧な立場にある、事前に定義された患者グループにおける臨床意思決定に対する MammaPrint® の前向き多施設影響研究です。 MammaPrint® は、補助全身療法に関する意思決定のために、標準的な病理組織検査に加えて提供されます。 推奨された補助全身療法は、MammaPrint® 結果の開示の前後に記録されます。
物流計画:
手術後:
- すべての患者は、さらなる治療アドバイスを得るために学際的なチーム会議で議論されます。 腫瘍サイズ、ブルームおよびリチャードソングレードの最終的な病理学的評価、ER/PR-およびHER2状態の確認の後、患者の包含可能性が評価されます。
- 外科外来では、術後の患者を診察し、病理組織学的結果について話し合います。 外科医は患者に集学的チームの結論について通知し、患者は術後補助療法の既存の不確実性とマンマプリントの付加価値について知らされます。 インフォームド・コンセントフォームを含む研究情報が提供されます。
- 病理学者は分析のために MammaPrint キットを Agendia に送ります。 主治医および/または研究看護師は、電子症例報告フォーム (CRF) 1 に記入して患者を登録します。
- MammaPrint® の結果は、10 営業日以内に外科医、腫瘍内科医、マンマケア看護師に電子メールで送信されます。
- 2 週間以内に、患者は腫瘍専門医によって外来診療所を受診し、MammaPrint® の結果について話し合います。 補助化学療法に関する最終決定は患者と一緒に行われます。 CRF 2 は腫瘍専門医によって完了されます。
この研究には、2年半で約25の病院で600人の患者が登録される予定である。 補助療法のアドバイスに関するフォローアップは、補助化学療法の開始直後から 2 か月と推定されます。
5. 組織収集と「古典的な」組織病理学的検査
患者の承認と同意書への署名後、MammaPrint® 分析のためにサンプルを Agendia に送信できます。 MammaPrint® 分析用の組織標本は、腫瘍ブロック、または各スライドに 5µm 切片を含む 10 枚の未染色スライドで構成されます。 組織はホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織として出荷できます。
6. 統計的分析
記述統計 主要エンドポイントは補助全身療法を受ける患者のグループとして定義され、MammaPrint® の結果を知る前に化学療法を受けるよう勧められた患者の割合と比較されます。 さらに、NKR/NBCA データを対照として使用して、補助化学療法を受けている患者の割合の絶対差が評価されます。 この絶対差は、グループ全体と、予想される最大の 3 つのサブグループに対して評価されます。
統計分析 ベースライン特性は発生率表によって要約されます。 化学療法と内分泌療法を併用するか、内分泌療法のみを行うかの決定頻度については、研究グループで MammaPrint の結果を受け取る前後に検討されます。 マクネマース検定は、治療前と治療後の 2 つの割合を比較するために実行され、両方ともパーセンテージで表されます。 このマクネマース検定の p 値が 0.05 未満の場合、2 つの比率は実際に大きく異なるという結論になります。
カイ二乗検定 (二値変数)、ノンパラメトリック マン-ホイットニー検定 (連続変数 - 2 グループ)、およびノンパラメトリック クラスカル-ウォリス検定 (連続変数 - より多くのグループ) は、異なるグループの母集団特性の比較に使用されます。サブグループ。 p 値が 0.05 未満の場合、これらの変数についてサブグループ間に有意な差があるという結論になります。
治療変化のパーセンテージは、研究グループ全体と 3 つの事前定義されたサブグループについて計算されます。 MammaPrint テスト結果の分布は度数表にまとめられます。 グループ全体（n=600）の事前に定義されたサンプルサイズと、少なくとも1800人の患者で構成される対照グループを使用すると、化学療法を受けている患者の割合における検出可能な最小の差は、グループ全体で6.6％、サブグループで9.3％です。患者数 300 名 (両面アルファ 0.05、パワー 80)。 最初の 150 人の患者を含めた後、サブグループの実際の割合に基づいて追加のサンプル サイズの計算が行われます。
7. 倫理的配慮
規制に関する声明 この研究は、ヘルシンキ宣言（第 6 版、2008 年 2 月）の原則に従って、また、被験者を対象とした医学研究法（WMO）およびその他の法律および規制の枠組みに従って実施されます。
研究の種類
入学 (実際)
連絡先と場所
研究場所
-
-
-
Groningen、オランダ、9728NT
- Martini Ziekenhuis
-
Utrecht、オランダ、3508 TG
- Diakonessenziekenhuis
-
-
Brabant
-
Den Bosch、Brabant、オランダ、5301EH
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
-
-
Drenthe
-
Assen、Drenthe、オランダ、9041RK
- Whilhelmina ziekenhuis
-
-
Flevoland
-
Lelystad、Flevoland、オランダ、8233AA
- Medisch Centrum Zuiderzee
-
-
Friesland
-
Drachten、Friesland、オランダ、9202 NN
- Nij Smellinghe Ziekenhuis
-
Heerenveen、Friesland、オランダ、8441PW
- Tjongerschans
-
Sneek、Friesland、オランダ、8601ZK
- Antoniusziekenhuis
-
-
Gelderland
-
Apeldoorn、Gelderland、オランダ、7334 DZ
- Gelre Ziekenhuis
-
Arnhem、Gelderland、オランダ、6815AD
- Rijnstate
-
Ede、Gelderland、オランダ、6716RP
- Gederse Vallei
-
Harderwijk、Gelderland、オランダ、3844DG
- Sint Jansdal
-
Tiel、Gelderland、オランダ、4000 HA
- Ziekenhuis Rivierenland
-
Zutphen、Gelderland、オランダ、7207 AE
- Gelre Ziekenhuis
-
-
Noord-Holland
-
Alkmaar、Noord-Holland、オランダ、1815JD
- Medisch Centrum Alkmaar
-
Amsterdam、Noord-Holland、オランダ、1034CS
- Boven IJ ziekenhuis
-
Amsterdam、Noord-Holland、オランダ、1091AC
- Onze Lieve Vrouwe Gasthuis
-
Den Helder、Noord-Holland、オランダ、1782GZ
- Gemini Ziekenhuis
-
Haarlem、Noord-Holland、オランダ、2035RC
- Kennemer Gasthuis
-
Hoofddorp、Noord-Holland、オランダ、2134TM
- Spaarne Ziekenhuis
-
Hoorn、Noord-Holland、オランダ、1624NP
- Westfriesgasthuis
-
Purmerend、Noord-Holland、オランダ、1441RN
- Waterland Ziekenhuis
-
Schiedam、Noord-Holland、オランダ、3118 JH
- Vlietland Ziekenhuis
-
Zaandam、Noord-Holland、オランダ、1502DV
- Zaans Medisch Centrum
-
-
Overijssel
-
Deventer、Overijssel、オランダ、7416SE
- Deventer Ziekenhuis
-
Hardenberg、Overijssel、オランダ、7772SE
- Ropcke Zweers ziekenhuis
-
Zwolle、Overijssel、オランダ、8011 JW
- Isale klinieken
-
-
Utrecht
-
Bilthoven、Utrecht、オランダ、3723 MB
- Alexander Monro Ziekenhuis
-
Hilversum、Utrecht、オランダ、1201 DA
- Ter Gooi ziekenhuis
-
Nieuwegein、Utrecht、オランダ、3435CM
- Sint Antoniusziekenhuis
-
Woerden、Utrecht、オランダ、3447GN
- Zuwe Hofpoort ziekenhuis
-
-
Zuid-Holland
-
Capelle aan den IJssel、Zuid-Holland、オランダ、2906ZC
- IJsselland Ziekenhuis
-
Rotterdam、Zuid-Holland、オランダ、3045 PM
- Sint Fransiscus gasthuis
-
Zoetermeer、Zuid-Holland、オランダ、2700 KJ
- Lange Land Ziekenhuis
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
包含基準
- 従来の予後因子に基づいて補助化学療法の利点が不確実である、エストロゲン受容体陽性の浸潤性乳管がん患者および女性乳がん患者
- 書面によるインフォームドコンセント
- 多中心性または対側性疾患を有する患者
除外基準
- 悪性腫瘍の既往歴（乳がん診断前5年以内）のある患者（基底細胞がんを除く）。
- 遠隔転移が確認された患者。
- 術前全身療法を受けている患者。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
補助化学療法の頻度
時間枠：手術後1ヶ月以内
|
マンマプリントを受けている患者のグループとマンマプリントを受けていないグループで補助化学療法を受けている患者の割合を測定し、比較します。
さらに、行われた化学療法の種類を記録します。
|
手術後1ヶ月以内
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
MammaPrint の使用による補助全身治療の決定の変化
時間枠：（初回）手術後1ヶ月以内
|
治療変化のパーセンテージは、研究グループ全体と 3 つの事前定義されたサブグループについて計算されます。
|
（初回）手術後1ヶ月以内
|
|
BluePrint と TargetPrint が術後補助療法の全身治療の決定に及ぼす影響
時間枠：（初回）手術後1ヶ月以内
|
研究グループ全体およびさまざまなサブグループに対する BluePrint および/または TargetPrint の使用によるアジュバント全身治療の変化の割合が計算されます。
|
（初回）手術後1ヶ月以内
|
|
多中心性/対側性疾患におけるMammaPrintの臨床的有用性。
時間枠：（初回）手術後1ヶ月以内
|
Symphony Triple A 研究に含まれる多中心性乳がんまたは対側性乳がんの患者から 2 つの組織サンプルが収集され、両方のサンプルに対して MammaPrint が実行されます。
この患者サブグループでは、両方の腫瘍の MammaPrint、BluePrint、および TargetPrint の結果を比較して、多中心性疾患および対側性疾患における MammaPrint の臨床的有用性を評価します。
|
（初回）手術後1ヶ月以内
|
|
TargetPrint の結果と、局所的に評価された ICH/FISH ER、PR、および Her2 の結果との一致
時間枠：（初回）手術後1ヶ月以内
|
TargetPrint およびローカル ICH/FISH 技術によって評価された ER、PR、および Her2 の結果間の一致が評価されます。
|
（初回）手術後1ヶ月以内
|
|
臨床サブタイプと BluePrint 分子サブタイプの比較
時間枠：（初回）手術後1ヶ月以内
|
地元の病理学者によって評価された ER、PR、および Her2 の結果に基づいて、患者は臨床分子サブタイプに分類できます。
これらの臨床サブタイプと、BluePrint によって評価された分子サブタイプとの一致が評価されます。
|
（初回）手術後1ヶ月以内
|
協力者と研究者
スポンサー
協力者
捜査官
- 主任研究者：Thijs van Dalen, Dr、Diakonessenhuis Utrecht, The Netherlands
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lonning PE, Borresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52. doi: 10.1038/35021093.
- van 't Veer LJ, Dai H, van de Vijver MJ, He YD, Hart AA, Mao M, Peterse HL, van der Kooy K, Marton MJ, Witteveen AT, Schreiber GJ, Kerkhoven RM, Roberts C, Linsley PS, Bernards R, Friend SH. Gene expression profiling predicts clinical outcome of breast cancer. Nature. 2002 Jan 31;415(6871):530-6. doi: 10.1038/415530a.
- van de Vijver MJ, He YD, van't Veer LJ, Dai H, Hart AA, Voskuil DW, Schreiber GJ, Peterse JL, Roberts C, Marton MJ, Parrish M, Atsma D, Witteveen A, Glas A, Delahaye L, van der Velde T, Bartelink H, Rodenhuis S, Rutgers ET, Friend SH, Bernards R. A gene-expression signature as a predictor of survival in breast cancer. N Engl J Med. 2002 Dec 19;347(25):1999-2009. doi: 10.1056/NEJMoa021967.
- Ravdin PM, Siminoff LA, Davis GJ, Mercer MB, Hewlett J, Gerson N, Parker HL. Computer program to assist in making decisions about adjuvant therapy for women with early breast cancer. J Clin Oncol. 2001 Feb 15;19(4):980-91. doi: 10.1200/JCO.2001.19.4.980.
- Buyse M, Loi S, van't Veer L, Viale G, Delorenzi M, Glas AM, d'Assignies MS, Bergh J, Lidereau R, Ellis P, Harris A, Bogaerts J, Therasse P, Floore A, Amakrane M, Piette F, Rutgers E, Sotiriou C, Cardoso F, Piccart MJ; TRANSBIG Consortium. Validation and clinical utility of a 70-gene prognostic signature for women with node-negative breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2006 Sep 6;98(17):1183-92. doi: 10.1093/jnci/djj329.
- Bueno-de-Mesquita JM, Linn SC, Keijzer R, Wesseling J, Nuyten DS, van Krimpen C, Meijers C, de Graaf PW, Bos MM, Hart AA, Rutgers EJ, Peterse JL, Halfwerk H, de Groot R, Pronk A, Floore AN, Glas AM, Van't Veer LJ, van de Vijver MJ. Validation of 70-gene prognosis signature in node-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2009 Oct;117(3):483-95. doi: 10.1007/s10549-008-0191-2. Epub 2008 Sep 26.
- Mook S, Schmidt MK, Viale G, Pruneri G, Eekhout I, Floore A, Glas AM, Bogaerts J, Cardoso F, Piccart-Gebhart MJ, Rutgers ET, Van't Veer LJ; TRANSBIG Consortium. The 70-gene prognosis-signature predicts disease outcome in breast cancer patients with 1-3 positive lymph nodes in an independent validation study. Breast Cancer Res Treat. 2009 Jul;116(2):295-302. doi: 10.1007/s10549-008-0130-2. Epub 2008 Jul 27.
- Knauer M, Mook S, Rutgers EJ, Bender RA, Hauptmann M, van de Vijver MJ, Koornstra RH, Bueno-de-Mesquita JM, Linn SC, van 't Veer LJ. The predictive value of the 70-gene signature for adjuvant chemotherapy in early breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2010 Apr;120(3):655-61. doi: 10.1007/s10549-010-0814-2. Epub 2010 Mar 5.
- Mook S, Schmidt MK, Weigelt B, Kreike B, Eekhout I, van de Vijver MJ, Glas AM, Floore A, Rutgers EJT, van 't Veer LJ. The 70-gene prognosis signature predicts early metastasis in breast cancer patients between 55 and 70 years of age. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):717-722. doi: 10.1093/annonc/mdp388. Epub 2009 Oct 13.
- Mook S, Knauer M, Bueno-de-Mesquita JM, Retel VP, Wesseling J, Linn SC, Van't Veer LJ, Rutgers EJ. Metastatic potential of T1 breast cancer can be predicted by the 70-gene MammaPrint signature. Ann Surg Oncol. 2010 May;17(5):1406-13. doi: 10.1245/s10434-009-0902-x. Epub 2010 Jan 22.
- Bueno-de-Mesquita JM, van Harten WH, Retel VP, van 't Veer LJ, van Dam FS, Karsenberg K, Douma KF, van Tinteren H, Peterse JL, Wesseling J, Wu TS, Atsma D, Rutgers EJ, Brink G, Floore AN, Glas AM, Roumen RM, Bellot FE, van Krimpen C, Rodenhuis S, van de Vijver MJ, Linn SC. Use of 70-gene signature to predict prognosis of patients with node-negative breast cancer: a prospective community-based feasibility study (RASTER). Lancet Oncol. 2007 Dec;8(12):1079-1087. doi: 10.1016/S1470-2045(07)70346-7. Epub 2007 Nov 26. Erratum In: Lancet Oncol. 2008 Jan;9(1):10.
- Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retel VP, van Harten WH, van Tinteren H, Wesseling J, Roumen RM, Knauer M, van 't Veer LJ, Sonke GS, Rutgers EJ, van de Vijver MJ, Linn SC. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int J Cancer. 2013 Aug 15;133(4):929-36. doi: 10.1002/ijc.28082. Epub 2013 Mar 4.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。