El estudio Symphony Triple A: uso de Symphony en las decisiones de tratamiento relacionadas con la terapia sistémica adyuvante (Symphony)

1. INTRODUCCIÓN Y ALCANCE Durante la última década han cambiado las pautas de tratamiento para la administración de quimioterapia adyuvante en pacientes con cáncer de mama, aconsejándose hoy quimioterapia en la mayoría de pacientes con cáncer invasivo >1cm. Los factores pronósticos utilizados para determinar la necesidad de quimioterapia adyuvante son el estado de los ganglios linfáticos axilares, el tamaño y grado del tumor, la edad de los pacientes y la sobreexpresión de HER2. Además, el estado de HER2 y ER/PR también son predictivos del efecto de terapias sistémicas adyuvantes particulares.

   Además de los modelos predictivos basados ​​en factores histopatológicos, las matrices de expresión génica han reconocido cuatro subtipos moleculares diferentes de cáncer de mama (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 - y Triple negativo). Además, se han diseñado y validado una serie de perfiles de expresión génica en su capacidad para predecir el riesgo de diseminación. Uno de los perfiles de expresión génica es la firma MammaPrint® de 70 genes. El MammaPrint® de 70 genes ha sido validado en diferentes estudios retrospectivos y en un estudio de viabilidad prospectivo basado en la comunidad (RASTER). Se observó una discrepancia considerable en las estimaciones de riesgo entre las diferentes guías clinicopatológicas y MammaPrint. En el estudio RASTER, la adición de MammaPrint a los factores clínico-patológicos estándar condujo a un cambio en el consejo de tratamiento sistémico adyuvante en el 19 % de los pacientes. Las tasas de supervivencia libre de metástasis a 5 años para los pacientes de bajo riesgo (n=219) y alto riesgo (n=208) de MammaPrint fueron del 97,0 % y del 91,7 %.

   La reciente guía holandesa CBO (2012) para el cáncer de mama sugiere utilizar perfiles de expresión génica validados en casos individuales en pacientes con un carcinoma ductal invasivo con receptor hormonal positivo cuando existe duda sobre la indicación de quimioterapia adyuvante basada en los factores pronósticos tradicionales.

2. OBJETIVOS Objetivos primarios Evaluar el impacto de MammaPrint® en la toma de decisiones clínicas con respecto a la administración de quimioterapia adyuvante en el grupo definido por la guía CBO 2012 de pacientes con carcinoma ductal invasivo con receptores hormonales positivos cuando hay dudas sobre la indicación de quimioterapia adyuvante según los factores pronósticos tradicionales.

   Objetivos secundarios

   • Documentar la influencia de las características del tumor primario (tamaño, Bloom y grado de malignidad y estado Her-2) y el estado N (N0 frente a N1mi) con respecto a la decisión (dependiente de Mammaprint) de administrar quimioterapia adyuvante en subgrupos predefinidos
   • Abordar la influencia del médico y del paciente en la decisión final de administrar quimioterapia adyuvante.

   Hipótesis En el grupo de pacientes donde las pautas nacionales contemporáneas abogan por el uso de terapia sistémica pero los médicos son ambivalentes en el tratamiento de pacientes con quimioterapia adyuvante, se supone que el uso de MammaPrint® como prueba adicional cambiará la indicación de terapia adyuvante en una proporción sustancial de pacientes, lo que resultará en en al menos un 10% menos de pacientes que reciben quimioterapia adyuvante. Así, en el grupo de estudio al menos un 10% menos de pacientes recibirán quimioterapia en comparación con un grupo contemporáneo de pacientes con características clínico-patológicas similares pero sin utilizar MammaPrint®

3. POBLACIÓN DE ESTUDIO

   Población (base) La población de estudio es el grupo definido por la guía CBO 2012 de pacientes con cáncer de mama ductal invasivo con receptores hormonales positivos cuando hay dudas sobre la indicación de quimioterapia adyuvante según los factores pronósticos tradicionales.

   La duda sobre la indicación de quimioterapia adyuvante basada en factores pronósticos tradicionales es un criterio mal definido. Posibles diferencias en el juicio individual de los médicos oncólogos que deciden sobre la terapia sistémica adyuvante son concebibles, lo que se traducirá en diferencias en la tendencia a utilizar MammaPrint®. Según la directriz CBO de 2012, esperamos que la tendencia a utilizar MammaPrint® en tumores pequeños de bajo grado, así como en pacientes con macrometástasis en los ganglios linfáticos, sea relativamente baja.

   En base a los supuestos antes mencionados, la composición proporcional esperada del grupo de estudio 'de pacientes con cáncer de mama ductal invasivo con receptor hormonal positivo cuando existe duda sobre la indicación de quimioterapia adyuvante basada en factores pronósticos tradicionales' es la siguiente:

   N0, BR 1, > 2 cm : 10-15 % (60-90 pacientes) N0, BR 2, > 1 cm : 50-60 % (300-350 pacientes) N1mi, grado 1,2 : 15-20 % ( 90-120 pacientes)

   Her+, N0, <2c, grado I: <5% (<30 pacientes) NI: <5% (<30 pacientes) N0, BR 1, 1-2 cm: <5% (<30 pacientes)

   Grupo de control

   A modo de comparación, los datos sobre la quimioterapia adyuvante en pacientes en los que no se utilizó MammaPrint® se obtendrán de un registro nacional del Registro de Cáncer de los Países Bajos (NKR) y se combinarán con el grupo MammaPrint® hasta la fecha de diagnóstico y las características clinicopatológicas. El grupo de control permitirá el análisis del impacto de Mammaprint en la proporción de pacientes que reciben quimioterapia adyuvante.

4. DISEÑO DEL ESTUDIO

Este es un estudio de impacto multicéntrico prospectivo de MammaPrint® en la toma de decisiones clínicas en un grupo predefinido de pacientes donde los médicos y los pacientes son ambivalentes acerca de la quimioterapia adyuvante. MammaPrint® se ofrece además de las pruebas de histopatología estándar para la toma de decisiones con respecto a la terapia sistémica adyuvante. La terapia sistémica adyuvante recomendada se registrará antes y después de la divulgación del resultado de MammaPrint®.

Planificación logística:

Post cirugía:

1. Cada paciente es discutido en una reunión de equipo multidisciplinario para obtener más consejos sobre el tratamiento. Después de la evaluación patológica definitiva del tamaño del tumor, el grado de Bloom y Richardson, la confirmación del estado de ER/PR- y HER2, se evalúa la inclusión potencial de un paciente.
2. En la consulta externa de cirugía se atiende a los pacientes en el postoperatorio y se comentan los resultados histopatológicos. El cirujano informa a la paciente sobre la conclusión del equipo multidisciplinar y la paciente es informada sobre la incertidumbre existente del tratamiento adyuvante y el valor añadido del MammaPrint. La información del estudio se proporciona, incluido un formulario de consentimiento informado.
3. El patólogo envía el kit MammaPrint a Agendia para su análisis. El cirujano tratante y/o la enfermera de investigación registran a los pacientes completando el Formulario de informe de caso electrónico (CRF) 1.
4. El resultado de MammaPrint® se envía por correo electrónico al cirujano, al oncólogo médico y al enfermero de mammacare en un plazo de 10 días hábiles.
5. En dos semanas, el oncólogo ve a la paciente en la consulta externa para analizar el resultado de MammaPrint®. La decisión final sobre la quimioterapia adyuvante se toma con el paciente. El oncólogo completa el CRF 2.

Se espera que el estudio inscriba a 600 pacientes en aproximadamente 25 hospitales en dos años y medio. El seguimiento en cuanto a la recomendación de tratamiento adyuvante se estima en dos meses, justo después del inicio de la quimioterapia adyuvante.

5. RECOLECCIÓN DE TEJIDOS Y EXAMEN HISTOPATOLÓGICO 'CLÁSICO'

Después de la aprobación de los pacientes y los formularios de consentimiento firmados, las muestras se pueden enviar a Agendia para su análisis con MammaPrint®. La muestra de tejido para el análisis MammaPrint® consta de un bloque tumoral o 10 portaobjetos sin teñir con una sección de 5 µm en cada portaobjetos. El tejido se puede enviar como tejido embebido en parafina fijado en formalina (FFPE).

6. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Estadísticas descriptivas La variable principal se define como el grupo de pacientes que reciben terapia sistémica adyuvante y se comparará con la proporción de pacientes a las que se les aconsejó recibir quimioterapia antes de conocer el resultado de MammaPrint®. Además, utilizando los datos de NKR/NBCA como controles, se evalúa la diferencia absoluta en la proporción de pacientes que reciben quimioterapia adyuvante. Esta diferencia absoluta se evalúa para todo el grupo, así como para los tres subgrupos más grandes esperados.

Análisis estadístico Las características basales se resumirán en una tabla de incidencia. La frecuencia de las decisiones de quimioterapia + endocrina versus endocrina sola se abordará antes y después de recibir el resultado de MammaPrint en el grupo de estudio. Se realizará un test de McNemars para la comparación de las dos proporciones tratadas (antes y después), ambas expresadas en porcentaje. Cuando el valor p para esta prueba de McNemars es inferior a 0,05, la conclusión será que las dos proporciones difieren significativamente.

Para la comparación de las características de la población en diferentes subgrupos Cuando los valores de p sean inferiores a 0,05, la conclusión será que existe una diferencia significativa entre los subgrupos para estas variables.

El porcentaje de cambio de tratamiento se calculará para todo el grupo de estudio y para los tres subgrupos predefinidos. La distribución de los resultados de la prueba MammaPrint se resumirá en una tabla de frecuencia. Con un tamaño de muestra predefinido para todo el grupo (n=600) y un grupo de control formado por al menos 1800 pacientes, la diferencia mínima detectable en la proporción de pacientes que reciben quimioterapia es del 6,6 % para todo el grupo y del 9,3 % para un subgrupo de 300 pacientes (alfa de 2 caras 0,05, Power 80). Después de la inclusión de los primeros 150 pacientes, se realizará un cálculo adicional del tamaño de la muestra en función de las proporciones reales de los subgrupos.

7. CONSIDERACIONES ÉTICAS

Declaración reglamentaria Este estudio se lleva a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki (versión 6, febrero de 2008) y de acuerdo con la Ley de Investigación Médica con Seres Humanos (OMM) y otros marcos legales y reglamentarios.