Die Symphony Triple A-Studie: Verwendung von Symphony bei Behandlungsentscheidungen bezüglich der adjuvanten systemischen Therapie (Symphony)

1. EINFÜHRUNG UND ANWENDUNGSBEREICH Im letzten Jahrzehnt haben sich die Behandlungsrichtlinien für die Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen geändert, so dass heute für die Mehrheit der Patienten mit einem invasiven Krebs von > 1 cm eine Chemotherapie empfohlen wird. Zu den prognostischen Faktoren, die zur Bestimmung der Notwendigkeit einer adjuvanten Chemotherapie herangezogen werden, gehören der Status der axillären Lymphknoten, die Größe und der Grad des Tumors, das Alter der Patienten und die HER2-Überexpression. Darüber hinaus sind HER2-Status und ER/PR auch prädiktiv für die Wirkung bestimmter adjuvanter systemischer Therapien.

   Neben Vorhersagemodellen, die auf histopathologischen Faktoren basieren, haben Genexpressions-Arrays vier verschiedene molekulare Subtypen von Brustkrebs erkannt (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 – und Triple negativ). Darüber hinaus wurde eine Reihe von Genexpressionsprofilen entwickelt und validiert, um das Risiko einer Verbreitung vorherzusagen. Eines der Genexpressionsprofile ist die 70-Gen-MammaPrint®-Signatur. Der 70-Gen-MammaPrint® wurde in verschiedenen retrospektiven Studien und in einer prospektiven Community-basierten Machbarkeitsstudie (RASTER) validiert. Es wurde eine erhebliche Diskrepanz in den Risikoeinschätzungen zwischen verschiedenen klinisch-pathologischen Leitlinien und MammaPrint beobachtet. In der RASTER-Studie führte die Hinzufügung von MammaPrint zu standardmäßigen klinisch-pathologischen Faktoren bei 19 % der Patienten zu einer Änderung der adjuvanten systemischen Behandlungsempfehlung. Die metastasenfreien 5-Jahres-Überlebensraten für MammaPrint-Patienten mit niedrigem Risiko (n = 219) und hohem Risiko (n = 208) betrugen 97,0 % bzw. 91,7 %.

   Die aktuelle niederländische CBO-Leitlinie (2012) für Brustkrebs empfiehlt die Verwendung validierter Genexpressionsprofile im Einzelfall bei Patientinnen mit einem invasiven Duktalkarzinom mit positivem Hormonrezeptor, wenn aufgrund der traditionellen Prognosefaktoren Zweifel an der Indikation für eine adjuvante Chemotherapie bestehen.

2. ZIELE Hauptziele Bewerten Sie den Einfluss von MammaPrint® auf die klinische Entscheidungsfindung hinsichtlich der Verabreichung einer adjuvanten Chemotherapie in der in der CBO-Leitlinie 2012 definierten Gruppe von Patienten mit Hormonrezeptor-positivem invasivem Duktalkarzinom, wenn Zweifel an der Indikation für eine adjuvante Chemotherapie auf der Grundlage traditioneller Prognosefaktoren bestehen.

   Sekundäre Ziele

   • Dokumentation des Einflusses primärer Tumormerkmale (Größe, Bloom- und Malignitätsgrad sowie Her-2-Status) und des N-Status (N0 vs. N1mi) in Bezug auf die (Mammaprint-abhängige) Entscheidung, in vordefinierten Untergruppen eine adjuvante Chemotherapie durchzuführen
   • Untersuchung des Einflusses von Arzt und Patient auf die letztendliche Entscheidung für eine adjuvante Chemotherapie.

   Hypothese: In der Patientengruppe, in der aktuelle nationale Richtlinien den Einsatz einer systemischen Therapie befürworten, die Ärzte jedoch bei der Behandlung von Patienten mit adjuvanter Chemotherapie ambivalent sind, wird die Hypothese aufgestellt, dass die Verwendung von MammaPrint® als zusätzlicher Test die Indikation für eine adjuvante Therapie bei einem erheblichen Teil der Patienten ändern wird bei mindestens 10 % weniger Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten. Somit erhalten in der Studiengruppe mindestens 10 % weniger Patienten eine Chemotherapie im Vergleich zu einer zeitgenössischen Gruppe von Patienten mit ähnlichen klinisch-pathologischen Merkmalen, jedoch ohne Verwendung von MammaPrint®

3. STUDIEREN SIE DIE BEVÖLKERUNG

   Population (Basis) Bei der Studienpopulation handelt es sich um die in der CBO-Leitlinie 2012 definierte Gruppe von Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem, invasivem duktalem Brustkrebs, bei denen aufgrund traditioneller Prognosefaktoren Zweifel an der Indikation für eine adjuvante Chemotherapie bestehen.

   Zweifel an der Indikation einer adjuvanten Chemotherapie auf der Grundlage traditioneller Prognosefaktoren sind ein unklar definiertes Kriterium. Mögliche Unterschiede in der individuellen Beurteilung medizinischer Onkologen bei der Entscheidung für eine adjuvante systemische Therapie sind denkbar, die sich in unterschiedlichen Tendenzen zum Einsatz von MammaPrint® niederschlagen. Basierend auf der CBO-Leitlinie 2012 gehen wir davon aus, dass die Tendenz zum Einsatz von MammaPrint® bei kleinen, niedriggradigen Tumoren sowie bei Patienten mit Lymphknoten-Makrometastasen relativ gering sein wird.

   Basierend auf den oben genannten Annahmen ist die erwartete proportionale Zusammensetzung der Studiengruppe „Hormonrezeptor-positiver, invasiver duktaler Brustkrebspatientinnen, bei denen Zweifel an der Indikation für eine adjuvante Chemotherapie aufgrund traditioneller Prognosefaktoren bestehen“ wie folgt:

   N0, BR 1, > 2 cm: 10–15 % (60–90 Patienten) N0, BR 2, > 1 cm: 50–60 % (300–350 Patienten) N1mi, Grad 1,2: 15–20 % ( 90-120 Patienten)

   Her+, N0, <2c, Grad I: <5 % (<30 Patienten) NI: <5 % (<30 Patienten) N0, BR 1, 1–2 cm: <5 % (<30 Patienten)

   Kontrollgruppe

   Zum Vergleich werden Daten zur adjuvanten Chemotherapie bei Patienten, bei denen kein MammaPrint® verwendet wurde, aus einem nationalen Register des niederländischen Krebsregisters (NKR) bezogen und mit der MammaPrint®-Gruppe bis zum Diagnosedatum und den klinisch-pathologischen Merkmalen abgeglichen. Die Kontrollgruppe wird eine Analyse der Auswirkungen von Mammaprint auf den Anteil der Patienten ermöglichen, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten.

4. STUDIENDESIGN

Hierbei handelt es sich um eine prospektive multizentrische Auswirkungsstudie von MammaPrint® auf die klinische Entscheidungsfindung bei einer vordefinierten Patientengruppe, bei der Ärzte und Patienten hinsichtlich einer adjuvanten Chemotherapie ambivalent sind. MammaPrint® wird zusätzlich zu den standardmäßigen histopathologischen Tests zur Entscheidungsfindung hinsichtlich einer adjuvanten systemischen Therapie angeboten. Die empfohlene adjuvante systemische Therapie wird vor und nach der Veröffentlichung des MammaPrint®-Ergebnisses aufgezeichnet.

Logistikplanung:

Nach der Operation:

1. Jeder Patient wird in einer multidisziplinären Teambesprechung zur weiteren Behandlungsberatung besprochen. Nach der endgültigen pathologischen Beurteilung der Tumorgröße, des Bloom- und Richardson-Grades sowie der Bestätigung des ER/PR- und HER2-Status wird die mögliche Einbeziehung eines Patienten beurteilt.
2. In der chirurgischen Ambulanz werden die Patienten postoperativ betreut und die histopathologischen Befunde besprochen. Der Chirurg informiert die Patientin über die Schlussfolgerung des multidisziplinären Teams und die Patientin wird über die bestehende Unsicherheit der adjuvanten Behandlung und den Mehrwert des MammaPrint informiert. Die Studieninformationen werden einschließlich eines Einverständniserklärungsformulars bereitgestellt.
3. Der Pathologe schickt das MammaPrint-Kit zur Analyse an Agendia. Der behandelnde Chirurg und/oder die Forschungskrankenschwester registrieren Patienten, indem sie das elektronische Fallberichtsformular (CRF) 1 ausfüllen.
4. Das MammaPrint®-Ergebnis wird innerhalb von 10 Arbeitstagen per E-Mail an den Chirurgen, den medizinischen Onkologen und die Mammacare-Schwester gesendet.
5. Innerhalb von zwei Wochen wird die Patientin vom Onkologen in der Ambulanz untersucht, um das Ergebnis des MammaPrint® zu besprechen. Die endgültige Entscheidung über eine adjuvante Chemotherapie wird gemeinsam mit dem Patienten getroffen. CRF 2 wird vom Onkologen ausgefüllt.

Es wird erwartet, dass innerhalb von zweieinhalb Jahren 600 Patienten in etwa 25 Krankenhäusern in die Studie aufgenommen werden. Die Nachbeobachtungszeit bezüglich der Empfehlung einer adjuvanten Behandlung wird auf zwei Monate unmittelbar nach Beginn der adjuvanten Chemotherapie geschätzt.

5. GEWEBE-SAMMLUNG UND „KLASSISCHE“ HISTOPATHOLOGISCHE UNTERSUCHUNG

Nach der Zustimmung des Patienten und der unterzeichneten Einverständniserklärung können Proben zur MammaPrint®-Analyse an Agendia gesendet werden. Die Gewebeprobe für die MammaPrint®-Analyse besteht aus einem Tumorblock oder 10 ungefärbten Objektträgern mit einem 5-µm-Abschnitt auf jedem Objektträger. Das Gewebe kann als formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Gewebe versendet werden.

6. STATISTISCHE ANALYSE

Beschreibende Statistik Der primäre Endpunkt ist definiert als die Gruppe von Patienten, die eine adjuvante systemische Therapie erhalten, und wird mit dem Anteil der Patienten verglichen, denen vor Kenntnis des MammaPrint®-Ergebnisses eine Chemotherapie empfohlen wurde. Darüber hinaus wird anhand von NKR/NBCA-Daten als Kontrolle der absolute Unterschied im Anteil der Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten, ausgewertet. Dieser absolute Unterschied wird sowohl für die Gesamtgruppe als auch für die drei erwartungsgemäß größten Untergruppen ausgewertet.

Statistische Analyse Die Grundmerkmale werden in einer Inzidenztabelle zusammengefasst. Die Häufigkeit von Entscheidungen über Chemotherapie + endokrine versus endokrine Monotherapie wird vor und nach Erhalt des MammaPrint-Ergebnisses in der Studiengruppe besprochen. Zum Vergleich der beiden behandelten Anteile (vorher und nachher) wird ein McNemars-Test durchgeführt, der jeweils als Prozentsatz ausgedrückt wird. Wenn der p-Wert für diesen McNemars-Test weniger als 0,05 beträgt, wird die Schlussfolgerung sein, dass sich die beiden Anteile tatsächlich erheblich unterscheiden.

Chi-Quadrat-Tests (binäre Variablen), nichtparametrischer Mann-Whitney-Test (für kontinuierliche Variablen – 2 Gruppen) und nichtparametrische Kruskall-Wallis-Tests (kontinuierliche Variablen – mehr Gruppen) werden für den Vergleich von Populationsmerkmalen in verschiedenen verwendet Untergruppen. Wenn die p-Werte weniger als 0,05 betragen, wird die Schlussfolgerung gezogen, dass zwischen den Untergruppen dieser Variablen ein signifikanter Unterschied besteht.

Die prozentuale Behandlungsänderung wird für die gesamte Studiengruppe und für die drei vordefinierten Untergruppen berechnet. Die Verteilung der MammaPrint-Testergebnisse wird in einer Häufigkeitstabelle zusammengefasst. Bei einer vordefinierten Stichprobengröße für die gesamte Gruppe (n=600) und einer Kontrollgruppe bestehend aus mindestens 1800 Patienten beträgt der minimal erkennbare Unterschied im Anteil der Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, 6,6 % für die gesamte Gruppe und 9,3 % für eine Untergruppe 300 Patienten (2-seitiger Alpha 0,05, Potenz 80). Nach Einschluss der ersten 150 Patienten wird eine zusätzliche Stichprobengrößenberechnung basierend auf den tatsächlichen Anteilen der Untergruppen durchgeführt.

7. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

Verordnungserklärung Diese Studie wird gemäß den Grundsätzen der Deklaration von Helsinki (Version 6, Februar 2008) und in Übereinstimmung mit dem Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) und anderen rechtlichen und regulatorischen Rahmenbedingungen durchgeführt.