L'étude Symphony Triple A : Utilisation de Symphony dans les décisions de traitement concernant la thérapie systémique adjuvante (Symphony)

1. INTRODUCTION ET CHAMP D'APPLICATION Au cours de la dernière décennie, les directives de traitement pour l'administration d'une chimiothérapie adjuvante chez les patientes atteintes d'un cancer du sein ont changé, conseillant aujourd'hui la chimiothérapie chez la majorité des patientes ayant un cancer invasif > 1 cm. Les facteurs pronostiques utilisés pour déterminer la nécessité d'une chimiothérapie adjuvante sont l'état des ganglions lymphatiques axillaires, la taille et le grade de la tumeur, l'âge des patients et la surexpression de HER2. De plus, le statut HER2 et ER/PR sont également prédictifs de l'effet de thérapies systémiques adjuvantes particulières.

   Outre les modèles prédictifs basés sur des facteurs histopathologiques, les puces à expression génique ont reconnu quatre sous-types moléculaires différents de cancer du sein (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 - et Triple négatif). De plus, un certain nombre de profils d'expression génique ont été conçus et validés dans sa capacité à prédire le risque de dissémination. L'un des profils d'expression génique est la signature MammaPrint® à 70 gènes. Le MammaPrint® à 70 gènes a été validé dans différentes études rétrospectives et dans une étude prospective de faisabilité communautaire (RASTER). Un écart considérable dans les estimations de risque entre les différentes directives clinicopathologiques et MammaPrint a été observé. Dans l'étude RASTER, l'ajout de MammaPrint aux facteurs cliniques-pathologiques standard a entraîné une modification des conseils de traitement systémique adjuvant chez 19 % des patientes. Les taux de survie sans métastases à 5 ans pour les patientes MammaPrint à faible risque (n = 219) et à haut risque (n = 208) étaient de 97,0 % et 91,7 %.

   La récente directive néerlandaise du CBO (2012) pour le cancer du sein suggère d'utiliser des profils d'expression génique validés dans des cas individuels chez les patients atteints d'un carcinome canalaire invasif avec récepteur hormonal positif lorsqu'il existe un doute sur l'indication d'une chimiothérapie adjuvante basée sur les facteurs pronostiques traditionnels.

2. OBJECTIFS Objectifs principaux Évaluer l'impact de MammaPrint® sur la prise de décision clinique concernant l'administration d'une chimiothérapie adjuvante dans le groupe défini par la directive CBO 2012 de patients atteints de carcinome canalaire invasif à récepteurs hormonaux positifs lorsqu'il existe un doute sur l'indication de la chimiothérapie adjuvante sur la base des facteurs pronostiques traditionnels.

   Objectifs secondaires

   • Documenter l'influence des caractéristiques de la tumeur primaire (taille, grade de Bloom et de malignité et statut Her-2) et du statut N (N0 vs N1mi) par rapport à la décision (dépendante de l'empreinte mammaire) d'administrer une chimiothérapie adjuvante dans des sous-groupes prédéfinis
   • Aborder l'influence du médecin et du patient sur la décision éventuelle d'administrer une chimiothérapie adjuvante.

   Hypothèse Dans le groupe de patients où les directives nationales contemporaines préconisent l'utilisation d'un traitement systémique mais où les médecins sont ambivalents dans le traitement des patients par chimiothérapie adjuvante, on émet l'hypothèse que l'utilisation de MammaPrint® comme test supplémentaire modifiera l'indication du traitement adjuvant chez une proportion substantielle de patients résultant chez au moins 10 % de patients en moins qui reçoivent une chimiothérapie adjuvante. Ainsi, dans le groupe d'étude, au moins 10 % de patients en moins recevront une chimiothérapie par rapport à un groupe contemporain de patients présentant des caractéristiques clinicopathologiques similaires mais sans utiliser MammaPrint®

3. POPULATION ÉTUDIÉE

   Population (base) La population étudiée est le groupe défini par la directive CBO 2012 de patientes atteintes d'un cancer du sein canalaire invasif à récepteurs hormonaux positifs lorsqu'il existe un doute sur l'indication d'une chimiothérapie adjuvante sur la base des facteurs pronostiques traditionnels.

   Le doute sur l'indication d'une chimiothérapie adjuvante sur la base des facteurs pronostiques traditionnels est un critère mal défini. Des différences potentielles dans le jugement individuel des oncologues médicaux décidant d'un traitement systémique adjuvant sont concevables, ce qui se traduira par des différences dans la tendance à utiliser MammaPrint®. Sur la base de la directive CBO 2012, nous prévoyons que la tendance à utiliser MammaPrint® dans les petites tumeurs de bas grade ainsi que chez les patients présentant des macrométastases ganglionnaires sera relativement faible.

   Sur la base des hypothèses susmentionnées, la composition proportionnelle attendue du groupe d'étude "de patientes atteintes d'un cancer du sein canalaire invasif à récepteurs hormonaux positifs lorsqu'il existe un doute sur l'indication d'une chimiothérapie adjuvante basée sur des facteurs pronostiques traditionnels" est la suivante :

   N0, BR 1, > 2 cm : 10-15% (60-90 patients) N0, BR 2, > 1 cm : 50-60% (300-350 patients) N1mi, grade 1,2 : 15-20% ( 90-120 patients)

   Her+, N0, <2c, grade I : <5 % (<30 patients) NI : <5 % (<30 patients) N0, BR 1, 1-2 cm : <5 % (<30 patients)

   Groupe de contrôle

   À titre de comparaison, les données concernant la chimiothérapie adjuvante chez les patients chez qui aucun MammaPrint® n'a été utilisé seront obtenues à partir d'un registre national du registre national du cancer des Pays-Bas (NKR) et appariées avec le groupe MammaPrint® à la date du diagnostic et des caractéristiques clinicopathologiques. Le groupe témoin permettra d'analyser l'impact de Mammaprint sur la proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante.

4. ÉTUDIER LE DESIGN

Il s'agit d'une étude prospective multicentrique d'impact de MammaPrint® sur la prise de décision clinique dans un groupe prédéfini de patients où médecins et patients sont ambivalents vis-à-vis de la chimiothérapie adjuvante. MammaPrint® est proposé en plus des tests d'histopathologie standard pour la prise de décision concernant le traitement systémique adjuvant. Le traitement systémique adjuvant conseillé sera enregistré avant et après la divulgation du résultat MammaPrint®.

Planification logistique :

Post-opératoire:

1. Chaque patient est discuté en réunion d'équipe multidisciplinaire pour des conseils de traitement ultérieurs. Après évaluation pathologique définitive de la taille de la tumeur, du grade de Bloom et Richardson, confirmation du statut ER/PR- et HER2, l'inclusion potentielle d'un patient est évaluée.
2. Dans la polyclinique chirurgicale, les patients sont vus en postopératoire et les résultats histopathologiques sont discutés. Le chirurgien informe la patiente de la conclusion de l'équipe multidisciplinaire et la patiente est informée de l'incertitude existante du traitement adjuvant et de la valeur ajoutée du MammaPrint. Les informations sur l'étude sont fournies, y compris un formulaire de consentement éclairé.
3. Le pathologiste envoie le kit MammaPrint à Agendia pour analyses. Le chirurgien traitant et/ou l'infirmière de recherche inscrivent les patients en remplissant le formulaire de rapport de cas électronique (CRF) 1.
4. Le résultat MammaPrint® est envoyé par e-mail au chirurgien, à l'oncologue médical et à l'infirmière mammacare dans les 10 jours ouvrables.
5. Dans les deux semaines, le patient est vu en clinique externe par l'oncologue pour discuter du résultat du MammaPrint®. Une décision finale concernant la chimiothérapie adjuvante est prise avec le patient. Le CRF 2 est rempli par l'oncologue.

L'étude devrait recruter 600 patients dans environ 25 hôpitaux en deux ans et demi. Le suivi concernant les conseils de traitement adjuvant est estimé à deux mois, juste après le début de la chimiothérapie adjuvante.

5. PRÉLÈVEMENT DE TISSUS ET EXAMEN HISTOPATHOLOGIQUE « CLASSIQUE »

Après l'approbation des patients et les formulaires de consentement signés, les échantillons peuvent être envoyés à Agendia pour analyse MammaPrint®. L'échantillon de tissu pour l'analyse MammaPrint® se compose d'un bloc tumoral ou de 10 lames non colorées avec une section de 5 µm sur chaque lame. Le tissu peut être expédié sous forme de tissu enrobé de paraffine fixé au formol (FFPE).

6. ANALYSE STATISTIQUE

Statistiques descriptives Le critère de jugement principal est défini comme le groupe de patientes recevant un traitement systémique adjuvant et sera comparé à la proportion de patientes auxquelles il a été conseillé de recevoir une chimiothérapie avant la connaissance du résultat MammaPrint®. De plus, en utilisant les données NKR/NBCA comme témoins, la différence absolue dans la proportion de patients recevant une chimiothérapie adjuvante est évaluée. Cette différence absolue est évaluée pour l'ensemble du groupe ainsi que pour les trois sous-groupes attendus les plus importants.

Analyse statistique Les caractéristiques de base seront résumées par un tableau d'incidence. La fréquence des décisions de chimiothérapie + endocrinien versus endocrinien seul sera abordée avant et après réception du résultat MammaPrint dans le groupe d'étude. Un test de McNemars sera réalisé pour la comparaison des deux proportions traitées (avant et après), toutes deux exprimées en pourcentage. Lorsque la valeur de p pour ce test de McNemars est inférieure à 0,05, la conclusion sera que les deux proportions diffèrent en effet de manière significative.

Les tests du chi carré (variables binaires), le test non paramétrique de Mann-Whitney (pour les variables continues - 2 groupes) et les tests non paramétriques de Kruskall-Wallis (variables continues - plusieurs groupes) seront utilisés pour la comparaison des caractéristiques de la population dans différents sous-groupes. Lorsque les valeurs de p sont inférieures à 0,05, la conclusion sera qu'il existe une différence significative entre les sous-groupes pour ces variables.

Le changement de traitement en pourcentage sera calculé pour l'ensemble du groupe d'étude et pour les trois sous-groupes prédéfinis. La distribution des résultats du test MammaPrint sera résumée dans un tableau de fréquence. Avec une taille d'échantillon prédéfinie pour l'ensemble du groupe (n = 600) et un groupe témoin composé d'au moins 1800 patients, la différence minimale détectable dans la proportion de patients recevant une chimiothérapie est de 6,6 % pour l'ensemble du groupe et de 9,3 % pour un sous-groupe de patients. 300 patients (alpha 0,05 bilatéral, puissance 80). Après l'inclusion des 150 premiers patients, un calcul supplémentaire de la taille de l'échantillon sera effectué sur la base des proportions réelles des sous-groupes.

7. CONSIDÉRATIONS ÉTHIQUES

Déclaration réglementaire Cette étude est menée selon les principes de la Déclaration d'Helsinki (version 6, février 2008) et conformément à la loi sur la recherche médicale impliquant des sujets humains (WMO) et d'autres cadres juridiques et réglementaires.