O Estudo Symphony Triple A: Usando o Symphony nas Decisões de Tratamento em Relação à Terapia Sistêmica Adjuvante (Symphony)
O estudo Symphony Triple A: usando o Symphony como adjuvante aos parâmetros histopatológicos quando o médico é ambivalente sobre a administração e o tipo de terapia sistêmica adjuvante
Justificativa:
A previsão do prognóstico em pacientes com câncer de mama é importante para determinar a indicação de quimioterapia, endócrina e imunoterapia adjuvantes. Além dos parâmetros clínico-patológicos incorporados ao modelo preditivo Adjuvant!Online, a assinatura validada de 70 genes MammaPrint® também é preditiva de resultados. MammaPrint® é recomendado na atual diretriz holandesa do CBO (2012) para câncer de mama ductal invasivo positivo para receptores hormonais em casos individuais quando há "dúvida" sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais. No presente estudo, o MammaPrint® é usado neste grupo de pacientes definido pela diretriz CBO 2012 como um teste adicional para a tomada de decisão para quimioterapia adjuvante.
Objetivo:
Avaliar o impacto do MammaPrint® na tomada de decisão clínica quanto à administração de quimioterapia adjuvante no grupo definido pela diretriz CBO 2012 de pacientes com carcinoma ductal invasivo positivo para receptor hormonal quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais. A influência de vários fatores e o impacto do MammaPrint® em subgrupos predefinidos também serão analisados. Dados de um registro nacional referente ao tratamento sistêmico adjuvante em pacientes com características clinicopatológicas semelhantes, nos quais o MammaPrint® não foi utilizado, serão obtidos para fornecer um grupo controle.
Hipótese:
No grupo de pacientes em que as diretrizes nacionais defendem o uso de terapia sistêmica, mas os médicos são ambivalentes no tratamento de pacientes com quimioterapia adjuvante, existe a hipótese de que o uso do MammaPrint® como teste adicional mudará a indicação de terapia adjuvante em uma proporção substancial de pacientes, resultando em pelo menos pelo menos 10% menos pacientes que recebem quimioterapia adjuvante. Assim, no grupo de estudo, pelo menos 10% menos pacientes receberão quimioterapia quando comparado a um grupo contemporâneo de pacientes com características clinicopatológicas semelhantes, mas sem o uso do MammaPrint®
População do estudo:
Pacientes com câncer de mama ductal invasivo positivo para receptores hormonais quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais.
Design de estudo:
Este é um estudo prospectivo de impacto multicêntrico.
Visão geral do estudo
Status
Descrição detalhada
INTRODUÇÃO E ESCOPO Durante a última década, as diretrizes de tratamento para a administração de quimioterapia adjuvante em pacientes com câncer de mama mudaram, atualmente aconselhando a quimioterapia na maioria dos pacientes com câncer invasivo >1 cm. Os fatores prognósticos usados para determinar a necessidade de quimioterapia adjuvante são o status dos linfonodos axilares, tamanho e grau do tumor, idade dos pacientes e superexpressão de HER2. Além disso, o status HER2 e ER/PR também são preditivos do efeito de terapias sistêmicas adjuvantes específicas.
Além dos modelos preditivos baseados em fatores histopatológicos, matrizes de expressão gênica reconheceram quatro diferentes subtipos moleculares de câncer de mama (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 - e Triplo negativo). Além disso, vários perfis de expressão gênica foram projetados e validados em sua capacidade de prever o risco de disseminação. Um dos perfis de expressão gênica é a assinatura MammaPrint® de 70 genes. O MammaPrint® de 70 genes foi validado em diferentes estudos retrospectivos e em um estudo prospectivo de viabilidade baseado na comunidade (RASTER). Observou-se uma discrepância considerável nas estimativas de risco entre as diferentes diretrizes clínico-patológicas e o MammaPrint. No estudo RASTER, a adição do MammaPrint aos fatores clínico-patológicos padrão levou a uma mudança no conselho de tratamento sistêmico adjuvante em 19% dos pacientes. As taxas de sobrevida livre de metástases em 5 anos para os pacientes MammaPrint de baixo risco (n=219) e alto risco (n=208) foram de 97,0% e 91,7%.
A recente diretriz holandesa do CBO (2012) para câncer de mama sugere o uso de perfis de expressão gênica validados em casos individuais em pacientes com carcinoma ductal invasivo com receptor hormonal positivo quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base nos fatores prognósticos tradicionais.
OBJETIVOS Objetivos principais Avaliar o impacto do MammaPrint® na tomada de decisão clínica em relação à administração de quimioterapia adjuvante no grupo definido pela diretriz CBO 2012 de pacientes com carcinoma ductal invasivo positivo para receptores hormonais quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais.
Objetivos secundários
- Documentar a influência das características do tumor primário (tamanho, Bloom e grau de malignidade e status Her-2) e status N (N0 vs N1mi) com relação à decisão (dependente de mamografia) de administrar quimioterapia adjuvante em subgrupos predefinidos
- Abordar a influência do médico e do paciente na eventual decisão de administrar quimioterapia adjuvante.
Hipótese No grupo de pacientes em que as diretrizes nacionais contemporâneas defendem o uso de terapia sistêmica, mas os médicos são ambivalentes no tratamento de pacientes com quimioterapia adjuvante, a hipótese é que o uso do MammaPrint® como teste adicional mudará a indicação de terapia adjuvante em uma proporção substancial de pacientes resultantes em pelo menos 10% menos pacientes que recebem quimioterapia adjuvante. Assim, no grupo de estudo, pelo menos 10% menos pacientes receberão quimioterapia quando comparado a um grupo contemporâneo de pacientes com características clinicopatológicas semelhantes, mas sem o uso do MammaPrint®
POPULAÇÃO DE ESTUDO
População (base) A população do estudo é o grupo definido pela diretriz CBO 2012 de pacientes com câncer de mama ductal invasivo positivo para receptores hormonais quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais.
A dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante baseada em fatores prognósticos tradicionais é um critério mal definido. Possíveis diferenças no julgamento individual dos médicos oncologistas que decidem sobre a terapia sistêmica adjuvante são concebíveis, o que se traduzirá em diferenças na tendência de usar o MammaPrint®. Com base na diretriz CBO 2012, esperamos que a tendência de usar o MammaPrint® em tumores pequenos e de baixo grau, bem como em pacientes com macrometástases linfonodais, seja relativamente baixa.
Com base nas suposições acima, a composição proporcional esperada do grupo de estudo 'de pacientes com câncer de mama ductal invasivo positivo para receptores hormonais quando há dúvida sobre a indicação de quimioterapia adjuvante com base em fatores prognósticos tradicionais' é a seguinte:
N0, BR 1, > 2 cm : 10-15% (60-90 pacientes) N0, BR 2, > 1 cm : 50-60% (300-350 pacientes) N1mi, grau 1,2 : 15-20% ( 90-120 pacientes)
Her+, N0, <2c, grau I: <5% (<30 pacientes) NI: <5% (<30 pacientes) N0, BR 1, 1-2 cm: <5% (<30 pacientes)
Grupo de controle
Para comparação, os dados relativos à quimioterapia adjuvante em pacientes nos quais nenhum MammaPrint® foi usado serão obtidos de um registro nacional do Registro de Câncer da Holanda (NKR) e combinados com o grupo MammaPrint® até a data do diagnóstico e características clínico-patológicas. O grupo controle permitirá a análise do impacto do Mammaprint na proporção de pacientes que recebem quimioterapia adjuvante.
- DESIGN DE ESTUDO
Este é um estudo prospectivo de impacto multicêntrico do MammaPrint® na tomada de decisão clínica em um grupo predefinido de pacientes onde médicos e pacientes são ambivalentes sobre a quimioterapia adjuvante. O MammaPrint® é oferecido além dos testes histopatológicos padrão para a tomada de decisão em relação à terapia sistêmica adjuvante. A terapia sistêmica adjuvante aconselhada será registrada antes e depois da divulgação do resultado do MammaPrint®.
Planejamento logístico:
Pós-cirúrgia:
- Cada paciente é discutido em uma reunião da equipe multidisciplinar para aconselhamento adicional sobre o tratamento. Após avaliação patológica definitiva do tamanho do tumor, grau de Bloom e Richardson, confirmação do status ER/PR- e HER2, a inclusão potencial de um paciente é avaliada.
- No ambulatório cirúrgico, os pacientes são atendidos no pós-operatório e os resultados histopatológicos são discutidos. O cirurgião informa o paciente sobre a conclusão da equipe multidisciplinar e o paciente é informado sobre a incerteza existente do tratamento adjuvante e o valor agregado do MammaPrint. As informações do estudo são fornecidas, incluindo um formulário de consentimento informado.
- O patologista envia o kit MammaPrint para a Agendia para análises. O cirurgião responsável e/ou a enfermeira pesquisadora registram os pacientes preenchendo o Formulário eletrônico de Relato de Caso (CRF) 1.
- O resultado do MammaPrint® é enviado por e-mail para o cirurgião, oncologista e enfermeira de cuidados de mama dentro de 10 dias úteis.
- Em duas semanas o paciente é atendido no ambulatório pelo oncologista para discutir o resultado do MammaPrint®. A decisão final sobre a quimioterapia adjuvante é feita com o paciente. O CRF 2 é preenchido pelo oncologista.
Espera-se que o estudo inclua 600 pacientes em aproximadamente 25 hospitais em dois anos e meio. Estima-se que o seguimento quanto à indicação de tratamento adjuvante seja de dois meses, logo após o início da quimioterapia adjuvante.
5. COLETA DE TECIDOS E EXAME HISTOPATOLÓGICO 'CLÁSSICO'
Após aprovação dos pacientes e consentimento assinado, as amostras podem ser enviadas à Agendia para análise com o MammaPrint®. A amostra de tecido para análise MammaPrint® consiste em um bloco de tumor ou 10 lâminas não coradas com seção de 5µm em cada lâmina. O tecido pode ser enviado como tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE).
6. ANÁLISE ESTATÍSTICA
Estatística descritiva O endpoint primário é definido como o grupo de pacientes que recebe terapia sistêmica adjuvante e será comparado à proporção de pacientes que foram orientados a receber quimioterapia antes do conhecimento do resultado do MammaPrint®. Além disso, usando dados de NKR/NBCA como controles, avalia-se a diferença absoluta na proporção de pacientes recebendo quimioterapia adjuvante. Essa diferença absoluta é avaliada para todo o grupo, bem como para os três subgrupos esperados maiores.
Análise estatística As características da linha de base serão resumidas por uma tabela de incidência. A frequência das decisões de quimioterapia + endócrino versus endócrino sozinho será abordada antes e depois de receber o resultado do MammaPrint no grupo de estudo. Será realizado um teste de McNemars para a comparação das duas proporções tratadas (antes e depois), ambas expressas em porcentagem. Quando o valor-p para este teste de McNemars for menor que 0,05, a conclusão será que as duas proporções realmente diferem significativamente.
Para a comparação das características populacionais em diferentes subgrupos. Quando os valores de p forem menores que 0,05, a conclusão será que existe uma diferença significativa entre os subgrupos para essas variáveis.
A alteração percentual do tratamento será calculada para todo o grupo de estudo e para os três subgrupos predefinidos. A distribuição dos resultados do teste MammaPrint será resumida em uma tabela de frequência. Com um tamanho de amostra predefinido para todo o grupo (n = 600) e um grupo de controle consistindo de pelo menos 1800 pacientes, a diferença mínima detectável na proporção de pacientes recebendo quimioterapia é de 6,6% para todo o grupo e 9,3% para um subgrupo de 300 pacientes (alfa de 2 lados 0,05, Potência 80). Após a inclusão dos primeiros 150 pacientes, o cálculo do tamanho da amostra adicional será realizado com base nas proporções reais dos subgrupos.
7. CONSIDERAÇÕES ÉTICAS
Declaração de regulamentação Este estudo é conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsinque (versão 6, fevereiro de 2008) e de acordo com a Lei de Pesquisa Médica Envolvendo Seres Humanos (WMO) e outras estruturas legais e regulamentares.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Groningen, Holanda, 9728NT
- Martini Ziekenhuis
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Utrecht, Holanda, 3508 TG
- Diakonessenziekenhuis
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Brabant
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Den Bosch, Brabant, Holanda, 5301EH
- Jeroen Bosch Ziekenhuis
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Drenthe
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Assen, Drenthe, Holanda, 9041RK
- Whilhelmina ziekenhuis
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Flevoland
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Lelystad, Flevoland, Holanda, 8233AA
- Medisch Centrum Zuiderzee
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Friesland
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Drachten, Friesland, Holanda, 9202 NN
- Nij Smellinghe Ziekenhuis
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Heerenveen, Friesland, Holanda, 8441PW
- Tjongerschans
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Sneek, Friesland, Holanda, 8601ZK
- Antoniusziekenhuis
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Gelderland
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Apeldoorn, Gelderland, Holanda, 7334 DZ
- Gelre Ziekenhuis
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Arnhem, Gelderland, Holanda, 6815AD
- Rijnstate
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Ede, Gelderland, Holanda, 6716RP
- Gederse Vallei
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Harderwijk, Gelderland, Holanda, 3844DG
- Sint Jansdal
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Tiel, Gelderland, Holanda, 4000 HA
- Ziekenhuis Rivierenland
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Zutphen, Gelderland, Holanda, 7207 AE
- Gelre Ziekenhuis
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Noord-Holland
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Alkmaar, Noord-Holland, Holanda, 1815JD
- Medisch Centrum Alkmaar
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1034CS
- Boven IJ ziekenhuis
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Amsterdam, Noord-Holland, Holanda, 1091AC
- Onze Lieve Vrouwe Gasthuis
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Den Helder, Noord-Holland, Holanda, 1782GZ
- Gemini Ziekenhuis
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Haarlem, Noord-Holland, Holanda, 2035RC
- Kennemer Gasthuis
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Hoofddorp, Noord-Holland, Holanda, 2134TM
- Spaarne Ziekenhuis
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Hoorn, Noord-Holland, Holanda, 1624NP
- Westfriesgasthuis
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Purmerend, Noord-Holland, Holanda, 1441RN
- Waterland Ziekenhuis
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Schiedam, Noord-Holland, Holanda, 3118 JH
- Vlietland Ziekenhuis
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Zaandam, Noord-Holland, Holanda, 1502DV
- Zaans Medisch Centrum
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Overijssel
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Deventer, Overijssel, Holanda, 7416SE
- Deventer Ziekenhuis
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Hardenberg, Overijssel, Holanda, 7772SE
- Ropcke Zweers ziekenhuis
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Zwolle, Overijssel, Holanda, 8011 JW
- Isale klinieken
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Utrecht
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Bilthoven, Utrecht, Holanda, 3723 MB
- Alexander Monro Ziekenhuis
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Hilversum, Utrecht, Holanda, 1201 DA
- Ter Gooi ziekenhuis
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Nieuwegein, Utrecht, Holanda, 3435CM
- Sint Antoniusziekenhuis
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Woerden, Utrecht, Holanda, 3447GN
- Zuwe Hofpoort ziekenhuis
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Zuid-Holland
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Capelle aan den IJssel, Zuid-Holland, Holanda, 2906ZC
- IJsselland Ziekenhuis
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Rotterdam, Zuid-Holland, Holanda, 3045 PM
- Sint Fransiscus gasthuis
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Zoetermeer, Zuid-Holland, Holanda, 2700 KJ
- Lange Land Ziekenhuis
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Critério de inclusão
- Pacientes com câncer de mama invasivo e ductal positivo para receptor de estrogênio em que o benefício da quimioterapia adjuvante é incerto com base em fatores prognósticos tradicionais
- Consentimento informado por escrito
- Pacientes com doença multicêntrica ou contralateral
Critério de exclusão
- Pacientes com história prévia de malignidade (nos cinco anos anteriores ao diagnóstico de câncer de mama), excluindo carcinoma basocelular.
- Pacientes com metástase à distância confirmada.
- Pacientes submetidos a tratamento sistêmico neoadjuvante.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Frequência de quimioterapia adjuvante
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia
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Mediremos e compararemos a proporção de pacientes que receberam quimioterapia adjuvante no grupo de pacientes que receberam MammaPrint e no grupo que não recebeu MammaPrint.
Além disso, registraremos o tipo de quimioterapia administrada.
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Dentro de um mês após a cirurgia
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Mudanças nas decisões de tratamento sistêmico adjuvante devido ao uso do MammaPrint
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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A alteração percentual do tratamento será calculada para todo o grupo de estudo e para os três subgrupos predefinidos.
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Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Influência do BluePrint e TargetPrint nas decisões de tratamento sistêmico adjuvante
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Será calculada a porcentagem de alterações do tratamento sistêmico adjuvante devido ao uso do BluePrint e/ou TargetPrint para todo o grupo de estudo e os vários subgrupos.
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Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Utilidade clínica do MammaPrint na doença multicêntrica/contralateral.
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Dos pacientes incluídos no estudo Symphony Triple A com câncer de mama multicêntrico ou contralateral, duas amostras de tecido serão coletadas e um MammaPrint será realizado em ambas as amostras.
Neste subgrupo de pacientes, os resultados do MammaPrint, BluePrint e TargetPrint de ambos os tumores serão comparados para avaliar a utilidade clínica do MammaPrint na doença multicêntrica e contralateral.
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Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Concordância dos resultados do TargetPrint com os resultados ICH/FISH ER, PR e Her2 avaliados localmente
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Será avaliada a concordância entre os resultados de ER, PR e Her2 avaliados pelas técnicas TargetPrint e ICH/FISH local.
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Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Comparação do subtipo clínico com o subtipo molecular BluePrint
Prazo: Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Com base nos resultados de ER, PR e Her2 avaliados por patologistas locais, os pacientes podem ser categorizados em subtipos moleculares clínicos.
A concordância entre esses subtipos clínicos e o subtipo molecular conforme avaliado pelo BluePrint será avaliada
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Dentro de um mês após a cirurgia (inicial)
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Thijs van Dalen, Dr, Diakonessenhuis Utrecht, The Netherlands
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, van de Rijn M, Jeffrey SS, Rees CA, Pollack JR, Ross DT, Johnsen H, Akslen LA, Fluge O, Pergamenschikov A, Williams C, Zhu SX, Lonning PE, Borresen-Dale AL, Brown PO, Botstein D. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000 Aug 17;406(6797):747-52. doi: 10.1038/35021093.
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- Drukker CA, Bueno-de-Mesquita JM, Retel VP, van Harten WH, van Tinteren H, Wesseling J, Roumen RM, Knauer M, van 't Veer LJ, Sonke GS, Rutgers EJ, van de Vijver MJ, Linn SC. A prospective evaluation of a breast cancer prognosis signature in the observational RASTER study. Int J Cancer. 2013 Aug 15;133(4):929-36. doi: 10.1002/ijc.28082. Epub 2013 Mar 4.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- DIAK-TrA-20121
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