Lo studio Symphony Triple A: utilizzo di Symphony nelle decisioni terapeutiche riguardanti la terapia sistemica adiuvante (Symphony)

1. INTRODUZIONE E SCOPO Nell'ultimo decennio le linee guida terapeutiche per la somministrazione di chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario sono cambiate, oggi consigliando la chemioterapia nella maggior parte dei pazienti con tumore invasivo > 1 cm. I fattori prognostici utilizzati per determinare la necessità di chemioterapia adiuvante sono lo stato dei linfonodi ascellari, le dimensioni e il grado del tumore, l'età dei pazienti e la sovraespressione di HER2. Inoltre, lo stato di HER2 e ER/PR sono anche predittivi dell'effetto di particolari terapie sistemiche adiuvanti.

   Oltre ai modelli predittivi basati su fattori istopatologici, gli array di espressione genica hanno riconosciuto quattro diversi sottotipi molecolari di carcinoma mammario (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 - e Triple negative). Inoltre, sono stati progettati e convalidati numerosi profili di espressione genica nella sua capacità di prevedere il rischio di diffusione. Uno dei profili di espressione genica è la firma MammaPrint® a 70 geni. Il 70-gene MammaPrint® è stato convalidato in diversi studi retrospettivi e in uno studio prospettico di fattibilità basato sulla comunità (RASTER). È stata osservata una notevole discrepanza nelle stime del rischio tra le diverse linee guida clinicopatologiche e MammaPrint. Nello studio RASTER, l'aggiunta di MammaPrint ai fattori clinico-patologici standard ha portato a un cambiamento nel consiglio di trattamento sistemico adiuvante nel 19% dei pazienti. I tassi di sopravvivenza libera da metastasi a 5 anni per i pazienti MammaPrint a basso rischio (n=219) e ad alto rischio (n=208) erano del 97,0% e del 91,7%.

   La recente linea guida olandese CBO (2012) per il carcinoma mammario suggerisce di utilizzare profili di espressione genica validati in casi individuali in pazienti con carcinoma duttale invasivo con recettore ormonale positivo quando vi è dubbio sull'indicazione per la chemioterapia adiuvante basata sui fattori prognostici tradizionali.

2. OBIETTIVI Obiettivi primari Valutare l'impatto di MammaPrint® sul processo decisionale clinico relativo alla somministrazione di chemioterapia adiuvante nel gruppo definito dalle linee guida CBO 2012 di pazienti con carcinoma duttale invasivo positivo per i recettori ormonali quando vi è dubbio sull'indicazione per la chemioterapia adiuvante basata su fattori prognostici tradizionali.

   Obiettivi secondari

   • Per documentare l'influenza delle caratteristiche del tumore primario (dimensione, Bloom e grado di malignità e stato Her-2) e stato N (N0 vs N1mi) rispetto alla decisione (Mammaprint-dipendente) di somministrare la chemioterapia adiuvante in sottogruppi predefiniti
   • Affrontare l'influenza del medico e del paziente sull'eventuale decisione di somministrare la chemioterapia adiuvante.

   Ipotesi Nel gruppo di pazienti in cui le linee guida nazionali contemporanee sostengono l'uso della terapia sistemica ma i medici sono ambivalenti nel trattare i pazienti con chemioterapia adiuvante, si ipotizza che l'uso di MammaPrint® come test aggiuntivo cambierà l'indicazione per la terapia adiuvante in una percentuale sostanziale di pazienti risultanti in almeno il 10% in meno di pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante. Pertanto, nel gruppo di studio almeno il 10% in meno di pazienti riceverà la chemioterapia rispetto a un gruppo contemporaneo di pazienti con caratteristiche clinicopatologiche simili ma senza l'utilizzo di MammaPrint®

3. POPOLAZIONE IN STUDIO

   Popolazione (base) La popolazione dello studio è il gruppo definito dalle linee guida CBO 2012 di pazienti con carcinoma mammario duttale invasivo positivo per i recettori ormonali quando vi è dubbio sull'indicazione per la chemioterapia adiuvante sulla base di fattori prognostici tradizionali.

   Il dubbio sull'indicazione alla chemioterapia adiuvante basata sui fattori prognostici tradizionali è un criterio mal definito. Sono ipotizzabili potenziali differenze nel giudizio individuale degli oncologi medici che decidono sulla terapia sistemica adiuvante, che si tradurranno in differenze nella tendenza all'uso di MammaPrint®. Sulla base delle linee guida CBO 2012, prevediamo che la tendenza all'uso di MammaPrint® nei tumori piccoli e di basso grado, nonché nei pazienti con macrometastasi linfonodali, sarà relativamente bassa.

   Sulla base delle ipotesi di cui sopra, la composizione proporzionale attesa del gruppo di studio "di pazienti con carcinoma mammario duttale invasivo positivo per i recettori ormonali quando vi è dubbio sull'indicazione per la chemioterapia adiuvante basata su fattori prognostici tradizionali" è la seguente:

   N0, BR 1, > 2 cm: 10-15% (60-90 pazienti) N0, BR 2, > 1 cm: 50-60% (300-350 pazienti) N1mi, grado 1,2: 15-20% ( 90-120 pazienti)

   Her+, N0, <2c, grado I: <5% (<30 pazienti) NI: <5% (<30 pazienti) N0, BR 1, 1-2 cm: <5% (<30 pazienti)

   Gruppo di controllo

   Per confronto, i dati relativi alla chemioterapia adiuvante nei pazienti in cui non è stato utilizzato MammaPrint® saranno ottenuti da un registro nazionale Netherlands Cancer Registry (NKR) e confrontati con il gruppo MammaPrint® fino alla data della diagnosi e alle caratteristiche clinicopatologiche. Il gruppo di controllo consentirà l'analisi dell'impatto di Mammaprint sulla proporzione di pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante.

4. PROGETTAZIONE DI STUDIO

Questo è uno studio prospettico multicentrico sull'impatto di MammaPrint® sul processo decisionale clinico in un gruppo predefinito di pazienti in cui medici e pazienti sono ambivalenti riguardo alla chemioterapia adiuvante. MammaPrint® viene offerto in aggiunta ai test istopatologici standard per il processo decisionale relativo alla terapia sistemica adiuvante. La terapia sistemica adiuvante consigliata verrà registrata prima e dopo la divulgazione del risultato MammaPrint®.

Pianificazione logistica:

Post-operatorio:

1. Ogni paziente viene discusso in una riunione del team multidisciplinare per ulteriori consigli sul trattamento. Dopo la valutazione patologica definitiva della dimensione del tumore, del grado Bloom e Richardson, della conferma dello stato ER/PR- e HER2, viene valutata la potenziale inclusione di un paziente.
2. Nell'ambulatorio chirurgico, i pazienti vengono visitati dopo l'intervento e vengono discussi i risultati istopatologici. Il chirurgo informa il paziente della conclusione del team multidisciplinare e il paziente viene informato dell'incertezza esistente del trattamento adiuvante e del valore aggiunto del MammaPrint. Le informazioni sullo studio sono fornite includendo un modulo di consenso informato.
3. Il patologo invia ad Agendia il kit MammaPrint per le analisi. Il chirurgo curante e/o l'infermiere ricercatore registrano i pazienti compilando il Case Report Form (CRF) elettronico 1.
4. Il risultato di MammaPrint® viene inviato via e-mail al chirurgo, all'oncologo medico e all'infermiere mammacare entro 10 giorni lavorativi.
5. Entro due settimane il paziente viene visitato in ambulatorio dall'oncologo per discutere il risultato del MammaPrint®. Una decisione finale in merito alla chemioterapia adiuvante viene presa con il paziente. CRF 2 è completato dall'oncologo.

Lo studio dovrebbe arruolare 600 pazienti in circa 25 ospedali in due anni e mezzo. Il follow-up relativo al consiglio di trattamento adiuvante è stimato in due mesi, subito dopo l'inizio della chemioterapia adiuvante.

5. PRELIEVO DEI TESSUTI ED ESAME 'CLASSICO' ISTOPATOLOGICO

Dopo l'approvazione dei pazienti ei moduli di consenso firmati, i campioni possono essere inviati ad Agenda per l'analisi MammaPrint®. Il campione di tessuto per l'analisi MammaPrint® è costituito da un blocco tumorale o da 10 vetrini non colorati con una sezione di 5 µm su ciascun vetrino. Il tessuto può essere spedito come tessuto fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).

6. ANALISI STATISTICA

Statistiche descrittive L'endpoint primario è definito come il gruppo di pazienti che ricevono terapia sistemica adiuvante e sarà confrontato con la percentuale di pazienti a cui è stato consigliato di ricevere la chemioterapia prima della conoscenza del risultato MammaPrint®. Inoltre, utilizzando i dati NKR/NBCA come controlli, viene valutata la differenza assoluta nella percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia adiuvante. Questa differenza assoluta viene valutata per l'intero gruppo e per i tre sottogruppi previsti più grandi.

Analisi statistica Le caratteristiche di base saranno riassunte da una tabella di incidenza. La frequenza delle decisioni sulla chemioterapia + endocrina rispetto alla sola endocrina sarà affrontata prima e dopo aver ricevuto il risultato di MammaPrint nel gruppo di studio. Verrà eseguito un test di McNemars per il confronto delle due proporzioni trattate (prima e dopo), entrambe espresse in percentuale. Quando il valore p per questo test di McNemars è inferiore a 0,05, la conclusione sarà che le due proporzioni differiscono effettivamente in modo significativo.

Per il confronto delle caratteristiche di popolazioni in differenti sottogruppi. Quando i valori p sono inferiori a 0,05, la conclusione sarà che esiste una differenza significativa tra i sottogruppi per queste variabili.

La variazione percentuale del trattamento sarà calcolata per l'intero gruppo di studio e per i tre sottogruppi predefiniti. La distribuzione dei risultati del test MammaPrint sarà riassunta in una tabella di frequenza. Con una dimensione predefinita del campione per l'intero gruppo (n=600) e un gruppo di controllo costituito da almeno 1800 pazienti, la differenza minima rilevabile nella percentuale di pazienti sottoposti a chemioterapia è del 6,6% per l'intero gruppo e del 9,3% per un sottogruppo di 300 pazienti (alfa a 2 code 0,05, potenza 80). Dopo l'inclusione dei primi 150 pazienti, verrà condotto un ulteriore calcolo della dimensione del campione in base alle proporzioni effettive dei sottogruppi.

7. CONSIDERAZIONI ETICHE

Dichiarazione di regolamento Questo studio è condotto secondo i principi della Dichiarazione di Helsinki (versione 6, febbraio 2008) e in conformità con il Medical Research Involving Human Subjects Act (WMO) e altri quadri legali e normativi.