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Symphony Triple A 研究：在有关辅助全身治疗的治疗决策中使用 Symphony (Symphony)

2017年2月14日更新者：Diakonessenhuis, Utrecht

Symphony Triple A 研究：当医生对辅助全身治疗的给药和类型持矛盾态度时，使用 Symphony 作为组织病理学参数的辅助手段

理由：

预测乳腺癌患者的预后对于确定辅助化疗、内分泌和免疫治疗的适应症非常重要。除了纳入 Adjuvant!Online 预测模型的临床病理学参数外，经过验证的 70 基因特征 MammaPrint® 也可以预测结果。当前的荷兰 CBO 指南（2012 年）建议 MammaPrint ®用于激素受体阳性、浸润性导管乳腺癌的个别病例，当对基于传统预后因素的辅助化疗适应症存在“疑问”时。在本研究中，CBO 2012 指南将 MammaPrint® 用于定义患者组作为辅助化疗决策的附加测试。

客观的：

当根据传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时，评估 MammaPrint® 对 CBO 2012 指南定义的激素受体阳性浸润性导管癌患者组辅助化疗临床决策的影响。还将分析各种因素的影响以及 MammaPrint® 在预定义子组中的影响。将获得来自国家登记处的关于具有相似临床病理学特征且未使用 MammaPrint ®的患者进行辅助全身治疗的数据，以提供对照组。

假设：

在国家指南提倡使用全身治疗但医生对辅助化疗患者的治疗态度矛盾的患者组中，假设使用 MammaPrint® 作为附加测试将改变相当一部分患者的辅助治疗适应症，从而导致 at接受辅助化疗的患者至少减少 10%。因此，在研究组中，与具有相似临床病理特征但未使用 MammaPrint® 的当代患者组相比，至少 10% 的患者将接受化疗

研究人群：

激素受体阳性、浸润性导管乳腺癌患者，当根据传统预后因素对辅助化疗的指征有疑问时。

学习规划：

这是一项前瞻性多中心影响研究。

研究概览

地位

完全的

条件

详细说明

简介和范围在过去十年中，乳腺癌患者辅助化疗的治疗指南发生了变化，如今建议对大多数 >1cm 的浸润性癌症患者进行化疗。用于确定是否需要辅助化疗的预后因素包括腋窝淋巴结状态、肿瘤大小和分级、患者年龄和 HER2 过度表达。此外，HER2 状态和 ER/PR 也可预测特定辅助全身治疗的效果。
除了基于组织病理学因素的预测模型外，基因表达阵列还识别出四种不同的乳腺癌分子亚型（Luminal A、Luminal B HER2 +、Luminal B HER2 - 和三阴性）。此外，已经设计并验证了许多基因表达谱预测传播风险的能力。其中一个基因表达谱是 70 基因 MammaPrint® 特征。 70 基因 MammaPrint® 已在不同的回顾性研究和前瞻性社区可行性研究 (RASTER) 中得到验证。观察到不同临床病理指南和 MammaPrint 之间的风险估计存在相当大的差异。在 RASTER 研究中，将 MammaPrint 添加到标准临床病理因素中，导致 19% 的患者改变了辅助全身治疗建议。 MammaPrint 低风险 (n=219) 和高风险 (n=208) 患者的 5 年无转移生存率为 97.0% 和 91.7%。
最近的荷兰 CBO 乳腺癌指南 (2012) 建议，当基于传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时，在激素受体阳性的浸润性导管癌患者的个案中使用经过验证的基因表达谱。
目标主要目标评估 MammaPrint® 对 CBO 2012 指南定义的激素受体阳性浸润性导管癌患者组中辅助化疗管理的临床决策的影响，当基于传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时。
次要目标
- 记录原发肿瘤特征（大小、Bloom 和恶性程度以及 Her-2 状态）和 N 状态（N0 与 N1mi）对（Mammaprint 依赖性）决定在预定义亚组中给予辅助化疗的影响
- 解决医生和患者对最终决定给予辅助化疗的影响。
假设在当代国家指南提倡使用全身治疗但医生对辅助化疗患者的治疗态度矛盾的患者组中，假设使用 MammaPrint® 作为附加测试将改变相当一部分患者的辅助治疗适应症，从而导致在接受辅助化疗的患者中至少减少 10%。因此，在研究组中，与具有相似临床病理特征但未使用 MammaPrint® 的当代患者组相比，至少 10% 的患者将接受化疗
研究人群
人群（基础）研究人群是 CBO 2012 指南定义的一组激素受体阳性、浸润性导管乳腺癌患者，当基于传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时。
基于传统预后因素对辅助化疗适应症的怀疑是一个定义不明确的标准。可以想象，决定辅助全身治疗的内科肿瘤学家的个人判断可能存在差异，这将转化为使用 MammaPrint® 的倾向差异。根据 2012 年 CBO 指南，我们预计在小的、低级别肿瘤以及淋巴结大转移患者中使用 MammaPrint ®的趋势将相对较低。
基于上述假设，“当根据传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时，激素受体阳性、浸润性导管乳腺癌患者”研究组的预期比例组成如下：
N0，BR 1，> 2 cm：10-15%（60-90 名患者） N0，BR 2，> 1 cm：50-60%（300-350 名患者）N1mi，1,2 级：15-20%（ 90-120 名患者）
Her+、N0、<2c、I 级：<5%（<30 名患者）NI：<5%（<30 名患者）N0、BR 1、1-2 cm：<5%（<30 名患者）
控制组
为了进行比较，关于未使用 MammaPrint® 的患者的辅助化疗数据将从国家登记处荷兰癌症登记处 (NKR) 获得，并与 MammaPrint® 组迄今为止的诊断和临床病理学特征相匹配。对照组将能够分析 Mammaprint 对接受辅助化疗的患者比例的影响。
学习规划

这是一项关于 MammaPrint® 对预先定义的患者组临床决策制定的前瞻性多中心影响研究，在这些患者中，医生和患者对辅助化疗的态度矛盾。除了标准组织病理学测试外，还提供 MammaPrint®，用于辅助全身治疗的决策。建议的辅助全身治疗将在 MammaPrint® 结果公布前后进行记录。

后勤规划：

术后：

在多学科团队会议上讨论每位患者以获得进一步的治疗建议。在对肿瘤大小、Bloom 和 Richardson 等级进行明确的病理学评估、确认 ER/PR- 和 HER2 状态后，评估患者的潜在纳入。
在外科门诊，患者术后会诊并讨论组织病理学结果。外科医生将多学科团队的结论告知患者，并告知患者辅助治疗存在的不确定性和 MammaPrint 的附加值。提供的研究信息包括知情同意书。
病理学家将 MammaPrint 套件发送给 Agendia 进行分析。主治外科医生和/或研究护士通过填写电子病例报告表 (CRF) 1 对患者进行登记。
MammaPrint® 结果会在 10 个工作日内通过电子邮件发送给外科医生、肿瘤内科医生和 mammacare 护士。
两周内，患者会在门诊接受肿瘤科医生的检查，讨论 MammaPrint® 的结果。关于辅助化疗的最终决定由患者做出。 CRF 2 由肿瘤学家完成。

该研究预计将在两年半内在大约 25 家医院招募 600 名患者。关于辅助治疗建议的跟进估计需要两个月，就在辅助化疗开始后。

5. 组织收集和“经典”组织病理学检查

在患者批准并签署同意书后，样本可以发送到 Agendia 进行 MammaPrint® 分析。用于 MammaPrint® 分析的组织标本由一个肿瘤块或 10 张未染色的载玻片组成，每张载玻片上有 5µm 的切片。组织可以作为福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织运输。

6. 统计分析

描述性统计主要终点定义为接受辅助全身治疗的患者组，并将与在得知 MammaPrint ®结果之前建议接受化疗的患者比例进行比较。此外，使用 NKR/NBCA 数据作为对照，评估接受辅助化疗的患者比例的绝对差异。这种绝对差异是针对整个组以及三个预期最大的子组进行评估的。

统计分析基线特征将通过发病率表进行总结。在研究组收到 MammaPrint 结果之前和之后，将讨论化疗 + 内分泌与单独内分泌决定的频率。将执行 McNemars 测试以比较处理后的两个比例（之前和之后），均以百分比表示。当此 McNemars 检验的 p 值小于 0.05 时，结论将是两个比例确实存在显着差异。

卡方检验（二元变量）、非参数 Mann-Whitney 检验（对于连续变量 - 2 组）和非参数 Kruskall-Wallis 检验（连续变量 - 更多组）将用于不同人口特征的比较亚群。当 p 值小于 0.05 时，结论将是这些变量的子组之间存在显着差异。

将为整个研究组和三个预定义的亚组计算治疗变化百分比。 MammaPrint 测试结果的分布将总结在频率表中。对于整个组 (n=600) 的预定义样本量，以及由至少 1800 名患者组成的对照组，接受化疗的患者比例的最小可检测差异为整个组 6.6% 和亚组 9.3% 300 名患者（2 侧 alpha 0.05，幂 80）。纳入前150例患者后，将根据亚组的实际比例进行额外样本量计算。

7. 伦理考虑

法规声明本研究是根据赫尔辛基宣言（2008 年 2 月第 6 版）的原则以及《涉及人类受试者的医学研究法》(WMO) 和其他法律和法规框架进行的。

研究类型

观察性的

注册 (实际的)

660

联系人和位置

本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。

学习地点

荷兰
- - Groningen、荷兰、9728NT
    - Martini Ziekenhuis
  - Utrecht、荷兰、3508 TG
    - Diakonessenziekenhuis
- Brabant
  - Den Bosch、Brabant、荷兰、5301EH
    - Jeroen Bosch Ziekenhuis
- Drenthe
  - Assen、Drenthe、荷兰、9041RK
    - Whilhelmina ziekenhuis
- Flevoland
  - Lelystad、Flevoland、荷兰、8233AA
    - Medisch Centrum Zuiderzee
- Friesland
  - Drachten、Friesland、荷兰、9202 NN
    - Nij Smellinghe Ziekenhuis
  - Heerenveen、Friesland、荷兰、8441PW
    - Tjongerschans
  - Sneek、Friesland、荷兰、8601ZK
    - Antoniusziekenhuis
- Gelderland
  - Apeldoorn、Gelderland、荷兰、7334 DZ
    - Gelre Ziekenhuis
  - Arnhem、Gelderland、荷兰、6815AD
    - Rijnstate
  - Ede、Gelderland、荷兰、6716RP
    - Gederse Vallei
  - Harderwijk、Gelderland、荷兰、3844DG
    - Sint Jansdal
  - Tiel、Gelderland、荷兰、4000 HA
    - Ziekenhuis Rivierenland
  - Zutphen、Gelderland、荷兰、7207 AE
    - Gelre Ziekenhuis
- Noord-Holland
  - Alkmaar、Noord-Holland、荷兰、1815JD
    - Medisch Centrum Alkmaar
  - Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1034CS
    - Boven IJ ziekenhuis
  - Amsterdam、Noord-Holland、荷兰、1091AC
    - Onze Lieve Vrouwe Gasthuis
  - Den Helder、Noord-Holland、荷兰、1782GZ
    - Gemini Ziekenhuis
  - Haarlem、Noord-Holland、荷兰、2035RC
    - Kennemer Gasthuis
  - Hoofddorp、Noord-Holland、荷兰、2134TM
    - Spaarne Ziekenhuis
  - Hoorn、Noord-Holland、荷兰、1624NP
    - Westfriesgasthuis
  - Purmerend、Noord-Holland、荷兰、1441RN
    - Waterland Ziekenhuis
  - Schiedam、Noord-Holland、荷兰、3118 JH
    - Vlietland Ziekenhuis
  - Zaandam、Noord-Holland、荷兰、1502DV
    - Zaans Medisch Centrum
- Overijssel
  - Deventer、Overijssel、荷兰、7416SE
    - Deventer Ziekenhuis
  - Hardenberg、Overijssel、荷兰、7772SE
    - Ropcke Zweers ziekenhuis
  - Zwolle、Overijssel、荷兰、8011 JW
    - Isale klinieken
- Utrecht
  - Bilthoven、Utrecht、荷兰、3723 MB
    - Alexander Monro Ziekenhuis
  - Hilversum、Utrecht、荷兰、1201 DA
    - Ter Gooi ziekenhuis
  - Nieuwegein、Utrecht、荷兰、3435CM
    - Sint Antoniusziekenhuis
  - Woerden、Utrecht、荷兰、3447GN
    - Zuwe Hofpoort ziekenhuis
- Zuid-Holland
  - Capelle aan den IJssel、Zuid-Holland、荷兰、2906ZC
    - IJsselland Ziekenhuis
  - Rotterdam、Zuid-Holland、荷兰、3045 PM
    - Sint Fransiscus gasthuis
  - Zoetermeer、Zuid-Holland、荷兰、2700 KJ
    - Lange Land Ziekenhuis

参与标准

研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。

资格标准

适合学习的年龄

18年及以上 (成人、年长者)

接受健康志愿者

不

有资格学习的性别

女性

取样方法

非概率样本

研究人群

研究人群是 CBO 2012 指南定义的一组激素受体阳性、浸润性导管乳腺癌患者，当根据传统预后因素对辅助化疗的适应症有疑问时。患者被包括在内，MammaPrint® 是在根治性手术后完成组织学评估后确定的。必须记录以下病理学项目：肿瘤大小、等级、ER-和PR-受体状态、Her-2 neu状态和淋巴结状态。除癌症外，种族背景或既往病史没有区别。

描述

纳入标准

根据传统的预后因素，辅助化疗的益处不确定的雌激素受体阳性、浸润性导管癌和女性乳腺癌患者
书面知情同意书
患有多中心或对侧疾病的患者

排除标准

既往有恶性肿瘤病史（诊断为乳腺癌前五年）的患者，不包括基底细胞癌。
确诊远处转移的患者。
接受新辅助全身治疗的患者。

学习计划

本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。

研究是如何设计的？

设计细节

研究衡量的是什么？

主要结果指标

结果测量	措施说明	大体时间
辅助化疗的频率大体时间：术后1个月内	我们将测量和比较接受 MammaPrint 的患者组和未接受 MammaPrint 的患者组中接受辅助化疗的患者比例。此外，我们将记录给予的化疗类型。	术后1个月内

次要结果测量

结果测量	措施说明	大体时间
由于使用 MammaPrint 而改变辅助全身治疗决定大体时间：（初次）手术后一个月内	将为整个研究组和三个预定义的亚组计算治疗变化百分比。	（初次）手术后一个月内
BluePrint 和 TargetPrint 对辅助全身治疗决策的影响大体时间：（初次）手术后一个月内	由于对整个研究组使用 BluePrint 和/或 TargetPrint 而导致全身辅助治疗发生变化的百分比，将计算各个亚组。	（初次）手术后一个月内
MammaPrint 在多中心/对侧疾病中的临床应用。大体时间：（初次）手术后一个月内	在 Symphony Triple A 研究中包含的患有多中心或对侧乳腺癌的患者中，将收集两个组织样本并对两个样本进行 MammaPrint。在该亚组患者中，将比较两种肿瘤的 MammaPrint、BluePrint 和 TargetPrint 结果，以评估 MammaPrint 在多中心和对侧疾病中的临床效用。	（初次）手术后一个月内
TargetPrint 结果与本地评估的 ICH/FISH ER、PR 和 Her2 结果的一致性大体时间：（初次）手术后一个月内	将评估通过 TargetPrint 和本地 ICH/FISH 技术评估的 ER、PR 和 Her2 结果之间的一致性。	（初次）手术后一个月内
临床亚型与BluePrint分子亚型的比较大体时间：（初次）手术后一个月内	根据当地病理学家评估的 ER、PR 和 Her2 结果，可以将患者分为临床分子亚型。将评估这些临床亚型与 BluePrint 评估的分子亚型之间的一致性	（初次）手术后一个月内

合作者和调查者

在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。

赞助

Diakonessenhuis, Utrecht

合作者

Agendia

调查人员

首席研究员：Thijs van Dalen, Dr、Diakonessenhuis Utrecht, The Netherlands

出版物和有用的链接

负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。

一般刊物

有用的网址

研究记录日期

这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。

研究主要日期

学习开始

2013年1月1日

初级完成 (实际的)

2016年3月1日

研究完成 (实际的)

2016年5月1日

研究注册日期

首次提交

2014年7月24日

首先提交符合 QC 标准的

2014年8月5日

首次发布 (估计)

2014年8月6日

研究记录更新

最后更新发布 (实际的)

2017年2月15日

上次提交的符合 QC 标准的更新

2017年2月14日

最后验证

2017年2月1日