De Symphony Triple A-studie: Symphony gebruiken bij behandelbeslissingen met betrekking tot adjuvante systemische therapie (Symphony)

1. INLEIDING EN SCOPE Gedurende het laatste decennium zijn de behandelingsrichtlijnen voor de toediening van adjuvante chemotherapie bij patiënten met borstkanker veranderd, tegenwoordig wordt chemotherapie aanbevolen bij de meerderheid van de patiënten met een invasieve kanker van >1 cm. Prognostische factoren die worden gebruikt om de noodzaak van adjuvante chemotherapie te bepalen, zijn oksellymfeklierstatus, tumorgrootte en -graad, leeftijd van de patiënt en HER2-overexpressie. Bovendien zijn de HER2-status en ER/PR ook voorspellend voor het effect van bepaalde adjuvante systemische therapieën.

   Naast voorspellende modellen op basis van histopathologische factoren, hebben genexpressie-arrays vier verschillende moleculaire subtypes van borstkanker herkend (Luminal A, Luminal B HER2 +, Luminal B HER2 - en Triple negatief). Daarnaast zijn er een aantal genexpressieprofielen ontworpen en gevalideerd om het risico op verspreiding te voorspellen. Een van de genexpressieprofielen is de 70-gen MammaPrint®-handtekening. De MammaPrint® met 70 genen is gevalideerd in verschillende retrospectieve studies en in een prospectieve community-based haalbaarheidsstudie (RASTER). Er werd een aanzienlijke discrepantie waargenomen in risicoschattingen tussen verschillende klinisch-pathologische richtlijnen en MammaPrint. In de RASTER-studie leidde de toevoeging van MammaPrint aan de standaard klinische pathologische factoren tot een verandering in adjuvant systemisch behandeladvies bij 19% van de patiënten. De 5-jaars metastasenvrije overlevingspercentages voor MammaPrint Low Risk (n=219) en High Risk (n=208) patiënten waren 97,0% en 91,7%.

   De recente Nederlandse CBO-richtlijn (2012) voor borstkanker suggereert om gevalideerde genexpressieprofielen in individuele gevallen te gebruiken bij patiënten met een invasief ductaal carcinoom met positieve hormoonreceptor wanneer er twijfel bestaat over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van de traditionele prognostische factoren.

2. DOELSTELLINGEN Primaire doelstellingen Beoordelen van de impact van MammaPrint® op de klinische besluitvorming met betrekking tot de toediening van adjuvante chemotherapie in de CBO 2012 richtlijn gedefinieerde groep hormoonreceptorpositieve invasieve ductaalcarcinoompatiënten bij twijfel over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van traditionele prognostische factoren.

   Secundaire doelstellingen

   • Documenteren van de invloed van primaire tumorkarakteristieken (grootte, Bloom- en maligniteitsgraad en Her-2-status) en N-status (N0 vs N1mi) met betrekking tot de (Mammaprint-afhankelijke) beslissing om adjuvante chemotherapie te geven in vooraf gedefinieerde subgroepen
   • Om de invloed van arts en patiënt op de uiteindelijke beslissing om adjuvante chemotherapie te geven aan te pakken.

   Hypothese In de groep patiënten waar hedendaagse nationale richtlijnen pleiten voor het gebruik van systemische therapie, maar artsen ambivalent zijn in het behandelen van patiënten met adjuvante chemotherapie, wordt verondersteld dat het gebruik van MammaPrint® als aanvullende test de indicatie voor adjuvante therapie bij een substantieel deel van de patiënten zal veranderen, resulterend in bij ten minste 10% minder patiënten die adjuvante chemotherapie krijgen. Zo zullen in de onderzoeksgroep ten minste 10% minder patiënten chemotherapie krijgen in vergelijking met een hedendaagse groep patiënten met vergelijkbare klinisch-pathologische kenmerken, maar zonder MammaPrint®

3. STUDIE BEVOLKING

   Populatie (basis) De onderzoekspopulatie is de door de CBO 2012 richtlijn gedefinieerde groep hormoonreceptorpositieve, invasieve ductale borstkankerpatiënten bij twijfel over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van traditionele prognostische factoren.

   Twijfel over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van traditionele prognostische factoren is een slecht gedefinieerd criterium. Mogelijke verschillen in het individuele oordeel van medisch oncologen die beslissen over adjuvante systemische therapie zijn denkbaar, wat zich zal vertalen in verschillen in de neiging om MammaPrint® te gebruiken. Op basis van de CBO-richtlijn 2012 verwachten we dat de neiging om MammaPrint® toe te passen zowel bij kleine, laaggradige tumoren als bij patiënten met lymfeklier-macrometastasen relatief laag zal zijn.

   Op basis van bovengenoemde aannames is de verwachte proportionele samenstelling van de onderzoeksgroep 'van hormoonreceptorpositieve, invasieve ductale borstkankerpatiënten bij twijfel over de indicatie voor adjuvante chemotherapie op basis van traditionele prognostische factoren' als volgt:

   N0, BR 1, > 2 cm : 10-15% (60-90 patiënten) N0, BR 2, > 1 cm : 50-60% (300-350 patiënten) N1mi, graad 1,2 : 15-20% ( 90-120 patiënten)

   Her+, N0, <2c, graad I: <5% (<30 patiënten) NI: <5% (<30 patiënten) N0, BR 1, 1-2 cm: <5% (<30 patiënten)

   Controlegroep

   Ter vergelijking: gegevens met betrekking tot adjuvante chemotherapie bij patiënten bij wie geen MammaPrint® werd gebruikt, zullen worden verkregen van een nationale registratie Nederlandse Kankerregistratie (NKR) en worden vergeleken met de MammaPrint®-groep tot de datum van diagnose en klinisch-pathologische kenmerken. De controlegroep zal analyse mogelijk maken van de impact van Mammaprint op het percentage patiënten dat adjuvante chemotherapie krijgt.

4. STUDIE ONTWERP

Dit is een prospectieve multicentrische impactstudie van MammaPrint® op klinische besluitvorming in een vooraf gedefinieerde groep patiënten waar artsen en patiënten ambivalent zijn over adjuvante chemotherapie. MammaPrint® wordt aangeboden naast standaard histopathologische tests voor besluitvorming over adjuvante systemische therapie. De geadviseerde adjuvante systemische therapie wordt geregistreerd voor en na bekendmaking van het MammaPrint®-resultaat.

Logistieke planning:

Na de operatie:

1. Elke patiënt wordt besproken in een multidisciplinair teamoverleg voor verder behandeladvies. Na definitieve pathologische beoordeling van tumorgrootte, Bloom- en Richardson-graad, bevestiging van ER/PR- en HER2-status, wordt de mogelijke opname van een patiënt beoordeeld.
2. Op de chirurgische polikliniek worden patiënten postoperatief gezien en worden de histopathologische resultaten besproken. De chirurg informeert de patiënt over de conclusie van het multidisciplinaire team en de patiënt wordt geïnformeerd over bestaande onzekerheid over adjuvante behandeling en de meerwaarde van de MammaPrint. Studie-informatie wordt verstrekt inclusief een Informed Consent-formulier.
3. De patholoog stuurt de MammaPrint-kit naar Agendia voor analyse. De behandelend chirurg en/of onderzoeksverpleegkundige meldt patiënten aan door het elektronisch Case Report Form (CRF) 1 in te vullen.
4. MammaPrint® resultaat wordt binnen 10 werkdagen gemaild naar de chirurg, medisch oncoloog en mammacare verpleegkundige.
5. Binnen twee weken wordt de patiënt op de polikliniek gezien door de oncoloog om het resultaat van de MammaPrint® te bespreken. Samen met de patiënt wordt een definitieve beslissing genomen over adjuvante chemotherapie. CRF 2 wordt ingevuld door de oncoloog.

De studie zal naar verwachting over twee en een half jaar 600 patiënten in ongeveer 25 ziekenhuizen inschrijven. De follow-up van het adjuvante advies wordt geschat op twee maanden, net na de start van de adjuvante chemotherapie.

5. WEEFSELOPNAME EN 'KLASSIEK' HISTOPATHOLOGISCH ONDERZOEK

Na goedkeuring door de patiënt en ondertekende toestemmingsformulieren kunnen monsters naar Agendia worden gestuurd voor MammaPrint®-analyse. Het weefselmonster voor MammaPrint®-analyse bestaat uit een tumorblok of 10 ongekleurde objectglaasjes met een sectie van 5 µm op elk objectglaasje. Het weefsel kan worden verzonden als in formaline gefixeerd in paraffine ingebed weefsel (FFPE).

6. STATISTISCHE ANALYSE

Beschrijvende statistieken Het primaire eindpunt wordt gedefinieerd als de groep patiënten die adjuvante systemische therapie krijgt en zal worden vergeleken met het percentage patiënten dat werd geadviseerd om chemotherapie te ondergaan voordat het MammaPrint®-resultaat bekend was. Bovendien wordt met behulp van NKR/NBCA-gegevens als controles het absolute verschil in het aantal patiënten dat adjuvante chemotherapie krijgt geëvalueerd. Dit absolute verschil wordt zowel voor de hele groep als voor de drie naar verwachting grootste subgroepen beoordeeld.

Statistische analyse Basislijnkenmerken worden samengevat in een incidentietabel. De frequentie van chemotherapie + endocriene versus endocriene alleen beslissingen zullen worden besproken voor en na ontvangst van het MammaPrint-resultaat in de studiegroep. Er zal een McNemars-test worden uitgevoerd voor de vergelijking van de twee behandelde delen (voor en na), beide uitgedrukt als een percentage. Wanneer de p-waarde voor deze McNemars-toets kleiner is dan 0,05, zal de conclusie zijn dat de twee verhoudingen inderdaad significant verschillen.

Voor de vergelijking van populatiekenmerken in verschillende subgroepen. Wanneer de p-waarden kleiner zijn dan 0,05, zal de conclusie zijn dat er voor deze variabelen een significant verschil is tussen de subgroepen.

De procentuele behandelingsverandering wordt berekend voor de hele onderzoeksgroep en voor de drie vooraf gedefinieerde subgroepen. De verdeling van MammaPrint testresultaten wordt samengevat in een frequentietabel. Met een vooraf gedefinieerde steekproefomvang voor de hele groep (n=600) en een controlegroep bestaande uit ten minste 1800 patiënten is het minimaal detecteerbare verschil in het aantal patiënten dat chemotherapie krijgt 6,6% voor de hele groep en 9,3% voor een subgroep van 300 patiënten (tweezijdig alfa 0,05, vermogen 80). Na inclusie van de eerste 150 patiënten zal er een aanvullende berekening van de steekproefomvang worden uitgevoerd op basis van de feitelijke verhoudingen van de subgroepen.

7. ETHISCHE OVERWEGINGEN

Regelgeving Dit onderzoek wordt uitgevoerd volgens de principes van de Verklaring van Helsinki (versie 6, februari 2008) en in overeenstemming met de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) en andere wet- en regelgeving.