HPV陽性腫瘍の術後補助療法（PATHOS） (PATHOS)
ヒトパピローマウイルス（HPV）陽性中咽頭がんに対する経口腔手術を受ける患者におけるリスク層別化強度低下アジュバント治療の第III相試験
PATHOS 研究の主な目的は次のとおりです。
HPV 陽性 OPSCC の経口切除後、アジュバント治療プロトコルの強度を下げることにより、嚥下機能を改善できるかどうかを評価すること。 その目的は、疾患の生物学 (HPV の状態と病理所見) に基づいて治療を個別化し、患者の転帰を最適化することです。
強度を下げた治療群における全生存率に関して、アジュバント治療プロトコルの強度を下げることの非劣性を実証すること。
調査の概要
詳細な説明
PATHOS は、多施設、非盲検、並行群間第 II/III 相ランダム化比較試験 (RCT) です。 2018 年 12 月に患者数 242 人の第 II 相目標を達成し、第 III 相へのシームレスな移行が行われました。 2018 年 9 月に、第 III 相移行に関連する変更を組み込むためにプロトコルが修正されました。 この修正には、結果の測定値とサンプル サイズの計算に対する変更が含まれていました。
第 III 相試験には約 1,100 人の患者が募集されます。 研究に適格な患者は、生検で証明された中咽頭扁平上皮癌（OPSCC）を臨床的にステージングしたT1T3 N0N2bを持っている必要があります。 地域の MDT によって判断される原発腫瘍は、経口アプローチで切除可能であると見なされなければなりません。 インフォームド コンセントを確保した後、中央または局所で HPV 陽性腫瘍と判定された患者は、嚥下機能のベースライン評価 (MDADI スコア、ビデオ蛍光透視法、PSSH&N、100 mL 水嚥下検査を含む) を受け、事前に QOL 質問 (EORTC QLQC30 および EORTC QLQH&N35) を完了します。手術へ。
Transoral Laser Microsurgery、Transoral Robotic Surgery、および内視鏡を使用した Transoral Surgery はすべて、この研究で受け入れられている経口腔技術です。 モノポーラ焼灼による側方口腔咽頭切除術 (ヒュート手術) も使用できます。
原発腫瘍および頸部解剖の外科標本の手術および組織病理学的評価の後、参加者は、再発の病理学的危険因子の有無に基づいて、次のように研究グループに割り当てられます。
グループ A: 有害な組織学的特徴を示さない腫瘍を持つ参加者。 このグループの参加者は、標準治療に従ってアジュバント治療を受けません。
グループ B: T3 腫瘍 (または追加の危険因子を伴う T1-T2 腫瘍)、TNM 第 7 版 pN2a (直径 31 ～ 60 mm の単一の同側リンパ節に転移) または pN2b (直径 61 mm 未満の複数の同側リンパ節に転移) 疾患の参加者、神経周囲および/または血管浸潤の証拠を伴う腫瘍、および/または原発腫瘍の周囲に組織学的に正常な組織縁辺が 1 ～ 5 mm あり、TLM の場合は腫瘍のない辺縁生検。 このグループの患者は、6 週間にわたって 30# で PORT 60Gy (コントロール アーム B1) または 5 週間にわたって 25# で PORT 50Gy (テスト アーム B2) に無作為に割り付けられます。
グループ C: 任意の T または任意の N ステージの腫瘍を有する参加者で、以下の高リスクの病理学的特徴を示すものが含まれます: <1mm の原発腫瘍の周囲の組織学的に正常な組織縁部、および TLM の場合、辺縁生検は無料腫瘍および/または結節性疾患の被膜外拡散 (ECS) の。 このグループの参加者は、シスプラチンを併用して 6 週間にわたって 30# で 60Gy の POCRT に無作為に割り付けられます (コントロールアーム C1) または化学療法なしで 6 週間にわたって 30# で PORT 60Gy (テストアーム C2)。
グループBおよびCの参加者は、Tステージ、Nステージ、喫煙歴および治療センターによって無作為化される前に層別化されます。
ベースライン時と同じ評価は、手術後治療前に完了し、その後、治療後4週間、6、12、および24か月に完了します。 例外は、手術後および 12 か月のみに繰り返されるビデオ蛍光透視検査です。 ビデオ透視は、英国の施設でのみ実施されます。
急性毒性および晩期毒性は、治療中は毎週記録され、治療後 4 週間、6、12、および 24 ヶ月で再度記録されます。
すべての研究評価、手術およびアジュバント治療に関連する合併症、特にアジュバント治療の開始を遅らせる必要がある合併症はすべて、症例報告書 (CRF) に記録されます。
国際的なサイトは電子データ キャプチャ (EDC) で開始されており、ローカルの英国のサイトは、実装後に登録された参加者のために EDC に移行しています。 データ入力は、研究訪問から 4 週間以内に完了する必要があります。 GCP の原則に従い、PI は、CRF で CTR に報告されるデータの正確性、完全性、読みやすさ、適時性を確保する責任があります。 CRF は、欠落している、判読できない、または異常な値 (範囲チェック) と一貫性について、時間の経過とともにチェックされます。
欠落しているデータや疑わしいデータが特定された場合は、データ明確化フォームでデータ クエリが提起され、解決のためにサイトに送信されます。 回答されたすべてのデータのクエリと修正は、関連する参加サイトの委任されたスタッフによって署名され、日付が付けられる必要があります。
CTR は、期限切れのデータについてリマインダーを送信します。 完全で正確なデータを適時に提出することは、サイトの責任です。
品質保証: 臨床試験のリスク評価は、PATHOS 試験における中央および現場での監視活動の強度と焦点を決定するために使用されています。 監視レベルが採用され、試験監視計画に完全に文書化されます。 治験責任医師は、必要に応じてソースデータ/ドキュメントへの直接アクセスを提供することにより、監査や規制当局の検査を含む治験関連のモニタリングを許可することに同意する必要があります。 これについて患者の同意が得られる。
登録: すべてのサイトが電子データベースに移行し、登録と無作為化のプロセスはオンラインで完了します。 参加者は、ランダム要素による最小化を使用してランダム化されます。 これにより、臨床的に重要な層別化因子によるバランスの取れた治療の割り当てが保証されます。 無作為化の割り当て比率は 1:1 です。
統計分析：
一次結果測定
MDADI/全生存期間の主要評価項目
二次結果の測定
- 定性的および定量的な嚥下評価を含む嚥下パネル
- QOL (検証済みの EORTC QLQ C30 および HN35 アンケートを使用、付録 6)
- CTACE バージョン 4.03 を使用した急性および晩期毒性
- 無病生存*
- 局所制御*
- 遠隔転移* *標準ガイドラインに従って臨床経過観察によって決定されます (試験固有の画像検査は必要ありません)
第 III 相の主要評価項目は、MDADI と全生存期間 (イベントまでの時間) です。
線形回帰を使用して、12 か月での MDADI に対する治療群の効果を推定し、無作為化層化変数とベースライン MDADI をモデルに含めます。 OS と MDADI エンドポイントの両方を使用して研究の成功を定義するため、多重度の調整は計画されていません。 詳細な統計分析計画は、分析が実施される前に作成されます。
データは、少なくとも2人の臨床医（患者を試験に参加させない）と独立した統計学者で構成される独立データ監視委員会（IDMC）によってレビューされます（約6か月ごと）。 IDMC は、試験から蓄積されたデータが、他の関連する試験からの結果とともに、さらなる患者の募集を継続することを正当化するかどうかを推奨するよう求められます。 すべての患者または選択されたサブグループでの募集を中止する決定は、その結果が、試験および一般的な臨床コミュニティの PI を含む幅広い臨床医を納得させる可能性が高い場合にのみ行われます。 続行する決定が下された場合、IDMC は、発生率とイベント率に基づいて、今後のデータのレビューの頻度についてアドバイスします。
サブグループの統計分析:
嚥下エンドポイントについては、嚥下機能に影響を与える可能性が最も高い関連臨床共変数として、Tステージおよび腫瘍サブサイト（扁桃腺、軟口蓋、舌根）および手術技術によるサブグループ分析が実施されます。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究場所
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California
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Redwood City、California、アメリカ、94063
- Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University
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Florida
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Orlando、Florida、アメリカ、32803
- Advent Health
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Texas
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- MD Anderson Cancer Centre
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Bath、イギリス、BA1 3NH
- Royal United Hospitals Bath NHS Foundation Trust
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Birmingham、イギリス、B15 2TH
- Queen Elizabeth Hospital
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Blackburn、イギリス、BB2 3HH
- Royal Blackburn Hospital
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Brighton、イギリス、BN2 5BE
- Royal Sussex County Hospital
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Bristol、イギリス、BS2 8ED
- University Hospitals Bristol NHS Foundation Trust
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Cambridge、イギリス、CB2 0QQ
- Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust
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Canterbury、イギリス
- Kent and Canterbury Hospital
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Cardiff、イギリス、CF14 4XW
- Cardiff and Vale University Local Health Board
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Cardiff、イギリス、CF14 4XN
- HPV Research Group Section of Pathology Cardiff University ,School of Medicine
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Cardiff、イギリス、CF14 4YS
- Centre for Trials Research
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Cardiff、イギリス、CF142TL
- Velindre NHS Trust
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Cottingham、イギリス、HU16 5JQ
- Castle Hill Hospital
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Derby、イギリス、DE22 3DT
- Derby Teaching Hospitals NHS Foundation Trust
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Edinburgh、イギリス、EH4 2XU
- Western General Hospital
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Exeter、イギリス
- Royal Devon University Health Care NHS Foundation Trust
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Guildford、イギリス、GU2 7XX
- Royal Surrey County Hospital
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Leeds、イギリス、LS9 7TF
- St James University Hospital
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Liverpool、イギリス、L3 9TA
- Liverpool Head and Neck Centre
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Liverpool、イギリス、L69 3GB
- University of Liverpool
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Llantrisant、イギリス、CF72 8XR
- Cwm Taf Bro Morganwg
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London、イギリス、NW1 2BU
- University College London Hospitals NHS Foundation Trust
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London、イギリス、SW17 0QT
- St Georges University Hospital
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London、イギリス、SE1 9RT
- Guys and St Thomas's NHS Foundation Trust
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London、イギリス、SW7 2AZ
- Imperial College Healthcare NHS Trust
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Manchester、イギリス、M20 4BX
- The Christie NHS Foundation Trust
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Manchester、イギリス、M13 9WL
- Central Manchester University Hospital NHS Foundation Trust
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Manchester、イギリス、OL1 2JH
- The Pennine Acute Hospital Trust
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Middlesbrough、イギリス、TS4 3BW
- The James Cook University Hospital
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Newcastle upon Tyne、イギリス、NE1 4LP
- Royal Victoria Infirmary
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Newcastle upon Tyne、イギリス、NE7 7DN
- Newcastle upon Tyne Hospitals NHS Foundation Trust
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Newport、イギリス、NP18 3XQ
- Aneurin Bevan University Health Board
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Northampton、イギリス
- Northampton General Hospital
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Nottingham、イギリス
- Nottingham City Hospital
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Oxford、イギリス、OX3 7LD
- Oxford University Hospitals NHS Foundation Trust
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Plymouth、イギリス、PL6 8DH
- University Hospital Plymouth
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Portsmouth、イギリス、PO6 3LY
- Queen Alexandra Hospital
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Preston、イギリス、PR2 9HT
- Royal Preston Hospital
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Reading、イギリス、RG1 5AN
- Royal Berkshire Hospital
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Southampton、イギリス、SO16 6YD
- University Hospital Southampton
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Stoke、イギリス
- Royal Stoke Hospital
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Sunderland、イギリス、SR4 7TP
- City Hospitals Sunderland NHS Foundation Trust
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Swansea、イギリス、SA2 8QA
- Swansea Bay University Local Health Board
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Dorset
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Poole、Dorset、イギリス、BH15 2JB
- University Hospitals Dorset NHS Foundation
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Brisbane、オーストラリア、QLD 4113
- Metro South Health
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Berlin、ドイツ
- Vivantes Klinikum
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Giessen、ドイツ
- Zentrum für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
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Hamburg、ドイツ
- Asklepios Kliniken
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Hamburg、ドイツ
- Kath Marienkrankenhaus gGmbH
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Homburg、ドイツ
- Universitaetsklinikum des Saarlandes
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Leipzig、ドイツ
- Universität Leipzig
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Potsdam、ドイツ
- Ernst von Bergmann Klinikum
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Solingen、ドイツ、42653
- Städtisches Klinikum Solingen
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Ulm、ドイツ
- Universitätsklinikum Ulm
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Paris、フランス、75013
- UNICANCER
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- -組織学的に確認された、または疑われる中咽頭の扁平上皮癌。
- UICC/AJCC TNM 第 7 版ステージ T1-T3、N0-N2b (または UICC TNM 第 8 版ステージ T1-T3、N0-N1) 疾患。
- 集学的チーム (MDT) は、一次経口腔切除と頸部郭清で治療するという決定を下しました。
- -手術および補助放射線療法に適していると考えられる患者
- 18歳以上。
- 書面によるインフォームドコンセントが提供されます。
除外基準:
- 頭頸部の既知の HPV 陰性扁平上皮癌: p16 免疫組織化学の結果が陰性である場合、患者は自動的に試験から除外されます。 最初の p16 検査が陽性であるが、ハイリスク HPV (HR HPV) In-situ ハイブリダイゼーション (ISH)/ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) で HR HPV DNA の存在が示されない場合、その患者も除外されます。 p16+ の患者は、ビデオ蛍光透視法を除く嚥下評価と、HR HPV DNA の状態が決定されている間に手術を完了することができます (必要に応じて、英国のセンターの中央コンコーダンス検査に頼って)。 患者がビデオ蛍光透視法または無作為化を受ける前に、p16およびHR HPV DNAの証明によって決定されるHPV陽性が不可欠です。
- T4 および/または T1-T3 腫瘍で、経口手術が不可能と考えられる場合。
- UICC/AJCC TNM 第 7 版 N2c-N3 結節性疾患 (または UICC/AJCC TNM 第 8 版 N2-N3 結節性疾患)。
- 経口腔外科手術および頸部郭清が主要な治療法と見なされない患者。
- -HPV陽性であっても、臨床的にステージングされたN2b疾患の現在の喫煙者（診断の6か月前までの喫煙者を含む）。 電子タバコは許可されており、禁煙状態とみなされるべきです。
- -嚥下機能を損なう可能性のある既存の病状および/または中咽頭がんの指標となる前の既存の嚥下機能障害の病歴。
- -ルーチンの術前ステージング放射線検査によって決定された遠隔転移性疾患を有する患者、例えば、CT胸部および上腹部またはPET-CT。
- -過去5年間に悪性腫瘍の病歴がある患者。 ただし、皮膚の基底細胞がんまたは子宮頸部の上皮内がんを除く。
- -妊娠中または授乳中の女性、および治験中に避妊を使用しない妊娠可能な女性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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介入なし：A: 補助療法はありません
グループ A 有害な組織学的特徴を示さない腫瘍を有する患者。
このグループの患者は、標準治療に従って補助治療を受けません。
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アクティブコンパレータ：B1: 術後放射線療法 60 グレー
アーム B1: 6 週間にわたって 60 グレイ (Gy) の線量を 30 回に分けて照射する術後放射線療法 (PORT)。 グループB：T3腫瘍（または追加の危険因子を伴うT1-T2腫瘍）、TNM第7版pN2a（直径31～60mmの単一の同側リンパ節における転移）またはpN2b（直径61mm未満の複数の同側リンパ節における転移）疾患、神経周囲および/または血管浸潤の証拠を伴う腫瘍、および/または原発腫瘍周囲の組織学的に正常な組織断端が1～5mmである患者。 、TLMの場合、腫瘍のない辺縁生検。 |
術後放射線治療（PORT）
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実験的：B2: 術後放射線療法 50 グレー
アーム B2: 5 週間にわたって 25 回に分けて 50 グレイの線量で術後放射線療法 (PORT)。 グループB：T3腫瘍（または追加の危険因子を伴うT1-T2腫瘍）、TNM第7版pN2a（直径31～60mmの単一の同側リンパ節における転移）またはpN2b（直径61mm未満の複数の同側リンパ節における転移）疾患、神経周囲および/または血管浸潤の証拠を伴う腫瘍、および/または原発腫瘍周囲の組織学的に正常な組織断端が1～5mmである患者。 、TLMの場合、腫瘍のない辺縁生検。 |
術後放射線治療（PORT）
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アクティブコンパレータ：C1: シスプラチンによる術後放射線療法 60 グレイ
アーム C1: シスプラチン化学療法 (POCRT) を併用した、6 週間にわたる 30 回に分けた 60 グレイの線量での術後放射線療法。 シスプラチンは、地域の慣行に従って、週に 3 回（放射線療法の第 1 週目と第 4 週目に 100mg/m2）または毎週（放射線療法中は毎週 40mg/m2）投与されます。 グループ C: 以下の高リスクの病理学的特徴を示す、T 期または N 期の腫瘍を有する患者が含まれます: 原発腫瘍周囲の組織断端が 1mm 未満で組織学的に正常で、TLM の場合、辺縁生検に腫瘍および/または結節疾患の被膜外広がり (ECS) がない。 |
術後放射線治療（PORT）
化学療法
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実験的：C2: 化学療法を行わない術後放射線療法 60 グレイ
アーム C2: 化学療法を行わず、6 週間にわたって 60 グレイの線量を 30 回に分けて照射する術後放射線療法 (テスト アーム C2)。 グループ C: 以下の高リスクの病理学的特徴を示す、T 期または N 期の腫瘍を有する患者が含まれます: 原発腫瘍周囲の組織断端が 1mm 未満で組織学的に正常で、TLM の場合、辺縁生検に腫瘍および/または結節疾患の被膜外広がり (ECS) がない。 |
術後放射線治療（PORT）
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
時間枠 |
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MDADI/全生存期間の主要評価項目
時間枠：MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) スコアを使用して測定された、治療後 12 か月の時点。
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MD Anderson Dysphagia Inventory (MDADI) スコアを使用して測定された、治療後 12 か月の時点。
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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定性的および定量的な嚥下評価を含む嚥下パネル
時間枠：ベースライン;手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間);治療後6か月（+/- 4週間）;治療後 12 か月 (+/- 4 週間)。治療後 24 か月 (+/- 8 週間)。
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水飲み込み試験
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ベースライン;手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間);治療後6か月（+/- 4週間）;治療後 12 か月 (+/- 4 週間)。治療後 24 か月 (+/- 8 週間)。
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QOL (検証済みの EORTC QLQ C30 および HN35 アンケートを使用)
時間枠：ベースライン;手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間);治療後6か月（+/- 4週間）;治療後 12 か月 (+/- 4 週間)。治療後 24 か月 (+/- 8 週間)。
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生活の質（QOL）に関する質問。
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ベースライン;手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間);治療後6か月（+/- 4週間）;治療後 12 か月 (+/- 4 週間)。治療後 24 か月 (+/- 8 週間)。
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CTACE バージョン 4.03 を使用した急性および晩期毒性
時間枠：RT 中および治療終了時に毎週。手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間)、6 か月 (+/- 4 週間)、12 か月 (+/- 4 週間)、および 24 か月 (+/- 8 週間)。
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毒性評価
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RT 中および治療終了時に毎週。手術後 4 週間 (+/- 2 週間)、アジュバント治療の開始前。治療後 4 週間 (+/- 2 週間)、6 か月 (+/- 4 週間)、12 か月 (+/- 4 週間)、および 24 か月 (+/- 8 週間)。
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無病生存
時間枠：6ヶ月間隔
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標準ガイドラインに従って、臨床フォローアップによって決定
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6ヶ月間隔
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局所制御
時間枠：6ヶ月間隔
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標準ガイドラインに従って、臨床フォローアップによって決定
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6ヶ月間隔
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遠隔転移
時間枠：6ヶ月間隔
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標準ガイドラインに従って、臨床フォローアップによって決定
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6ヶ月間隔
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協力者と研究者
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協力者
捜査官
- 主任研究者：Mererid Evans, MBBch, PhD、Velindre NHS Trust
- 主任研究者：Terrence Jones, MBBS,MD、Aintree University Hospital
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。